Пренатальное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции летермовиром в сравнении с валацикловиром (CYMEVAL3-step2)

15-20% плодов, инфицированных ЦМВ, имеют симптомы, и до 60% этих плодов с симптомами имеют постнатальные последствия. Долгосрочные последствия в основном связаны с неврологическими нарушениями и потерей слуха. Долгосрочные последствия в основном наблюдаются у плодов, инфицированных после инфицирования матери в первом триместре. Физиопатология поражений головного мозга и внутреннего уха полностью не выяснена, но вирусные поражения и репликация вируса играют важную роль в этом измененном развитии нервной системы. Плоды с наиболее тяжелыми поражениями головного мозга также имеют высокую репликацию ЦМВ в головном мозге и во всех других органах. Кроме того, плацентарная инфекция влияет на рост плода, вызывая ограничение роста, и, следовательно, таким образом влияет на развитие плода. Наконец, инфицированные плоды с высокой вирусной нагрузкой в ​​крови при постановке диагноза (около 22 недель) с большей вероятностью будут иметь симптомы при рождении (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Эта корреляция между симптомами и высоким уровнем репликации вируса предполагает, что противовирусное лечение, которое может эффективно ингибировать репликацию вируса, может быть полезным.

Неонатальное противовирусное лечение ганцикловиром или валганцикловиром используется более 20 лет и рекомендуется для инфицированных новорожденных с симптомами. Два рандомизированных исследования показали, что это лечение улучшает слух и интеллектуальные способности новорожденных с симптомами поражения центральной нервной системы. Однако это улучшение является лишь скромным. Эта скромная польза, вероятно, может быть объяснена тем, что церебральные поражения, развившиеся внутриутробно, фиксируются уже в неонатальном периоде. Гипотеза исследователей состоит в том, что ранняя пренатальная противовирусная терапия инфицированных плодов с высоким риском поражения головного мозга будет более эффективной для облегчения отдаленных последствий, чем неонатальное лечение. Прогноз внутриутробной инфекции теперь может быть установлен при визуализации плода с помощью ультразвука (УЗИ) и МРТ в сочетании с лабораторными тестами плода (количество тромбоцитов плода и вирусная нагрузка). Прогноз неблагоприятный при тяжелых поражениях головного мозга и благоприятный при нормальных визуальных и лабораторных параметрах. Между этими крайностями симптоматические плоды с экстрацеребральными или легкими церебральными особенностями являются подходящей мишенью для противовирусной терапии с целью предотвращения развития необратимого повреждения головного мозга.

3 противовирусных препарата (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир), лицензированные для лечения ЦМВ-инфекции и заболеваний у пациентов с ослабленным иммунитетом, являются ингибиторами нуклеотидов, и из-за их потенциальной канцерогенности и тератогенности их следует избегать при беременности. Валацикловир эффективен для профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации, безопасен при беременности и эффективно проникает через плаценту. Исследователи провели нерандомизированное открытое клиническое исследование II фазы для проверки эффективности валацикловира у инфицированных плодов. Валацикловир назначался женщинам, вынашивающим плод с по крайней мере 1 нетяжелым ультразвуковым признаком с момента пренатальной диагностики до родов. Это привело к 79% бессимптомных новорожденных по сравнению с 43% после естественного течения болезни. Однако эффективность валацикловира казалась лишь частичной. Во-первых, противовирусный эффект был частичным: хотя вирусная нагрузка в крови плода снизилась на фоне лечения, у 90% пролеченных плодов по-прежнему определялась ДНК ЦМВ в пуповинной крови при рождении, и у всех была определяемая ДНК ЦМВ в неонатальной слюне и моче. И, во-вторых, клиническая эффективность не была оптимальной, поскольку только 57% плодов с более чем 1 ультразвуковым признаком родились бессимптомными, что свидетельствует о более низкой эффективности валацикловира в таких случаях.

Поэтому исследователи рассмотрели новые препараты против ЦМВ. Среди них только Летермовир был лицензирован для профилактики ЦМВ-заболевания у пациентов после трансплантации в 2018 году и будет доступен в 2019 году. Летермовир не является ингибитором нуклеотидов и обладает специфической активностью против ЦМВ. В доклинических исследованиях токсичности он не проявлял генотоксичности, тератогенности и не нарушал фертильность в рекомендуемых дозах для человека. Кроме того, никаких особых опасений не возникает из-за его профиля безопасности для человека. Он контролирует ЦМВ-инфекцию и заболевание у пациентов с трансплантацией костного мозга, достигая элиминации вирусной нагрузки в крови в 50-80% случаев.

Гипотеза исследователей состоит в том, что лечение матери летермовиром будет ингибировать репликацию ЦМВ плода лучше, чем валацикловир, у инфицированных плодов с симптомами и приведет к более высокой доле отрицательных результатов ПЦР ЦМВ при рождении в пуповинной крови. Поскольку тяжесть в значительной степени связана с репликацией вируса, прекращение репликации вируса является достоверной суррогатной конечной точкой клинического исхода в таких редких и фенотипически вариабельных случаях.

Основная цель исследователей — продемонстрировать, что летермовир, вводимый женщинам, вынашивающим инфицированный ЦМВ плод после инфицирования матери в первом триместре, увеличивает долю новорожденных с отрицательным результатом ПЦР на ЦМВ в неонатальной крови, собранной в первый день жизни, или в пуповинной крови. при прерывании беременности (ТОР) по сравнению с валацикловиром. Первичной конечной точкой является доля отрицательных результатов ПЦР на ЦМВ (<500 МЕ/мл) в неонатальной крови, собранной в первый день жизни, или в пуповинной крови при прерывании беременности.

Между двумя группами также будет сравниваться следующее: доля бессимптомных новорожденных, общий рост, доля отдаленных последствий в возрасте 2 лет, переносимость лечения матерями, плодами и новорожденными, приверженность матерей к лечению. лечение, эволюция ультразвуковых признаков между 0-м днем ​​и 2-й неделей, 4-й и 6-й неделями лечения, изменения церебральных и плацентарных признаков между 0-м днем ​​и 6-й неделей лечения, с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), патологоанатомическое исследование обследование в случаях медикаментозного прерывания беременности (ТОР).