Trattamento prenatale dell'infezione congenita da citomegalovirus con letermovir rispetto a valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

Il 15-20% dei feti con infezione da CMV è sintomatico e fino al 60% di questi feti sintomatici presenta sequele postnatali. Le sequele a lungo termine sono essenzialmente carenze neurologiche e perdita dell'udito. Le sequele a lungo termine si osservano principalmente nei feti infetti a seguito di un'infezione materna nel primo trimestre. La fisiopatologia delle lesioni cerebrali e dell'orecchio interno non è completamente chiarita, ma le lesioni virali e la replicazione virale giocano un ruolo importante in questo neurosviluppo alterato. I feti con le lesioni cerebrali più gravi sono anche quelli che presentano un'elevata replicazione del CMV nel cervello e in tutti gli altri organi. Inoltre, l'infezione della placenta influisce sulla crescita fetale causando una restrizione della crescita e quindi influisce sullo sviluppo fetale in questo modo. Infine, i feti infetti con elevata carica virale nel sangue alla diagnosi (circa 22 settimane) hanno maggiori probabilità di essere sintomatici alla nascita (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Questa correlazione tra sintomi e alti livelli di replicazione virale suggerisce che un trattamento antivirale in grado di inibire efficacemente la replicazione virale potrebbe essere utile.

Il trattamento antivirale neonatale con Ganciclovir o Valganciclovir è utilizzato da più di 20 anni ed è raccomandato per i neonati infetti che sono sintomatici. Due studi randomizzati hanno dimostrato che questo trattamento migliora le capacità uditive e intellettuali dei neonati sintomatici con coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Tuttavia, questo miglioramento è solo modesto. Questo modesto beneficio può probabilmente essere spiegato dal fatto che le lesioni cerebrali sviluppate in utero sono già fissate nel periodo neonatale. L'ipotesi dei ricercatori è che la terapia antivirale prenatale precoce per i feti infetti ad alto rischio di lesioni cerebrali sarà più efficace per alleviare le sequele a lungo termine rispetto al trattamento neonatale. La prognosi dell'infezione fetale può ora essere stabilita mediante imaging fetale mediante ecografia (US) e risonanza magnetica, combinata con test di laboratorio fetali (conta piastrinica fetale e carica virale). La prognosi è sfavorevole per le lesioni cerebrali gravi e buona quando l'imaging ei parametri di laboratorio sono normali. Tra questi estremi, i feti sintomatici con caratteristiche cerebrali extracerebrali o lievi sono un bersaglio appropriato per la terapia antivirale con l'obiettivo di prevenire lo sviluppo di danno cerebrale irreversibile.

I 3 farmaci antivirali (ganciclovir, foscarnet e cidofovir) autorizzati per il trattamento dell'infezione e della malattia da CMV nei pazienti immunosoppressi sono inibitori nucleotidici e, a causa della loro potenziale cancerogenicità e teratogenicità, dovrebbero essere evitati in gravidanza. Valaciclovir è efficace nel prevenire l'infezione da CMV nei pazienti trapiantati, è sicuro in gravidanza e attraversa la placenta in modo efficiente. I ricercatori hanno condotto uno studio clinico di fase II, non randomizzato, in aperto per testare l'efficacia di Valaciclovir nei feti infetti. Valaciclovir è stato somministrato a donne portatrici di un feto con almeno 1 caratteristica ecografica non grave dalla diagnosi prenatale fino al parto. Ciò ha portato al 79% di neonati asintomatici rispetto al 43% dopo la storia naturale della malattia. Tuttavia, l'efficacia del Valaciclovir sembrava solo parziale. In primo luogo, l'effetto antivirale era parziale: sebbene la carica virale del sangue fetale diminuisse con il trattamento, il 90% dei feti trattati presentava ancora DNA di CMV rilevabile nel sangue del cordone ombelicale alla nascita e tutti avevano DNA di CMV rilevabile nella saliva e nelle urine neonatali. E in secondo luogo, l'efficacia clinica non era ottimale poiché solo il 57% dei feti con più di 1 caratteristica ecografica nasceva asintomatico, il che suggerisce una minore efficacia del Valaciclovir in tali casi.

Gli investigatori hanno quindi esaminato nuovi farmaci anti CMV. Tra questi, solo Letermovir ha ottenuto la licenza per prevenire la malattia da CMV nei pazienti trapiantati nel 2018 e sarà disponibile nel 2019. Letermovir non è un inibitore nucleotidico e possiede una specifica attività anti-CMV. Negli studi di tossicità preclinici non è risultato genotossico, non teratogeno e non ha compromesso la fertilità alle dosi umane raccomandate. Inoltre, nessuna preoccupazione specifica deriva dal suo profilo di sicurezza negli esseri umani. Controlla l'infezione e la malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo raggiungendo la clearance della carica virale nel sangue nel 50-80% dei casi.

L'ipotesi dei ricercatori è che il trattamento materno con Letermovir inibirà la replicazione del CMV fetale meglio del Valaciclovir nei feti infetti sintomatici e porterà a una percentuale maggiore di PCR CMV negativa alla nascita nel sangue del cordone ombelicale. Poiché la gravità è in gran parte correlata alla replicazione virale, la clearance della replicazione virale è un endpoint surrogato valido per l'esito clinico in casi così rari e fenotipicamente variabili

L'obiettivo principale degli investigatori è dimostrare che Letermovir somministrato a donne portatrici di un feto infetto da CMV a seguito di un'infezione materna del primo trimestre aumenta la proporzione di neonati con una PCR CMV negativa nel sangue neonatale raccolto nel primo giorno di vita o nel sangue del cordone ombelicale in caso di interruzione di gravidanza (TOP) rispetto a Valaciclovir. L'endpoint primario è la percentuale di CMV PCR negativi (<500 UI/ml) nel sangue neonatale raccolto nel primo giorno di vita o nel sangue del cordone ombelicale al termine della gravidanza

Verranno inoltre confrontati tra i 2 bracci: la percentuale di neonati asintomatici, la crescita complessiva, la percentuale di sequele a lungo termine a 2 anni di età, la tolleranza del trattamento per madri, feti e neonati, l'aderenza materna al trattamento, l'evoluzione delle caratteristiche ecografiche tra il giorno 0 e la settimana 2, la settimana 4 e la settimana 6 di trattamento, i cambiamenti nelle caratteristiche cerebrali e placentari tra il giorno 0 e la settimana 6 del trattamento, utilizzando la risonanza magnetica (MRI), l'autopsia esame in caso di interruzione medica della gravidanza (TOP).