Prenatal behandling av medfödd cytomegalovirusinfektion med Letermovir kontra valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15-20 % av CMV-infekterade foster är symtomatiska och upp till 60 % av dessa symtomatiska foster har postnatala följdsjukdomar. Långvariga följdsjukdomar är i huvudsak neurologiska brister och hörselnedsättning. Långvariga följdsjukdomar ses främst hos foster som infekteras efter en moderns infektion under första trimestern. Fysiopatologin för hjärn- och innerörsskador är inte helt klarlagd men virusskadorna och virusreplikationen spelar en stor roll i denna förändrade neuroutveckling. Foster med de allvarligaste hjärnskadorna är också de som uppvisar hög CMV-replikation i hjärnan och i alla andra organ. Dessutom påverkar placentainfektion fostrets tillväxt och orsakar tillväxtbegränsning och påverkar därför fostrets utveckling på det sättet. Slutligen är det mer sannolikt att infekterade foster med hög virusmängd i blodet vid diagnos (cirka 22 veckor) är symtomatiska vid födseln (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Denna korrelation mellan symtom och höga nivåer av viral replikation tyder på att en antiviral behandling som effektivt kan hämma viral replikation kan vara fördelaktig.

Neonatal antiviral behandling med Ganciklovir eller Valganciklovir har använts i mer än 20 år och rekommenderas för infekterade nyfödda som är symtomatiska. Två randomiserade studier visade att denna behandling förbättrar hörseln och den intellektuella kapaciteten hos symtomatiska nyfödda med inblandning i centrala nervsystemet. Denna förbättring är dock bara blygsam. Denna blygsamma fördel kan förmodligen förklaras av det faktum att cerebrala lesioner utvecklade i utero redan fixeras under neonatalperioden. Utredarnas hypotes är att tidig prenatal antiviral behandling för infekterade foster med hög risk för cerebrala lesioner kommer att vara effektivare för att lindra långvariga följdsjukdomar än neonatal behandling. Prognosen för fosterinfektion kan nu fastställas vid fosteravbildning genom ultraljud (US) och MRT, kombinerat med fosterlaboratorietester (antal fostertrombocyter och virusmängd). Prognosen är dålig för svåra hjärnskador och god när bild- och laboratorieparametrar är normala. Mellan dessa ytterligheter är symtomatiska foster med extracerebrala eller milda cerebrala egenskaper ett lämpligt mål för antiviral terapi i syfte att förhindra utvecklingen av irreversibel hjärnskada.

De 3 antivirala läkemedlen (Ganciclovir, Foscarnet och Cidofovir) som är licensierade för att behandla CMV-infektion och sjukdom hos immunsupprimerade patienter är nukleotidhämmare och på grund av deras potentiella karcinogenicitet och teratogenicitet bör de undvikas under graviditet. Valaciclovir är effektivt för att förhindra CMV-infektion hos transplanterade patienter, är säkert under graviditet och passerar placentan effektivt. Utredarna genomförde en fas II, inte randomiserad, öppen klinisk prövning för att testa effekten av valaciklovir på infekterade foster. Valaciclovir gavs till kvinnor som bar ett foster med minst 1 icke-svår ultraljudsfunktion från prenatal diagnos fram till förlossningen. Detta ledde till 79 % asymtomatiska nyfödda jämfört med 43 % efter sjukdomens naturliga historia. Effekten av valaciclovir verkade dock bara vara partiell. För det första var den antivirala effekten partiell: även om fostrets virusmängd minskade med behandlingen, hade 90 % av de behandlade fostren fortfarande påvisbart CMV-DNA i navelsträngsblod vid födseln och alla hade påvisbart CMV-DNA i neonatal saliv och urin. Och för det andra var den kliniska effekten inte optimal eftersom endast 57 % av fostren med mer än 1 ultraljudsfunktion föddes asymtomatisk, vilket tyder på lägre effekt av valaciklovir i sådana fall.

Utredarna tittade därför på nya läkemedel mot CMV. Bland dem är endast Letermovir licensierad för att förebygga CMV-sjukdom hos transplanterade patienter 2018 och kommer att vara tillgänglig 2019. Letermovir är inte en nukleotidhämmare och har specifik anti-CMV-aktivitet. I prekliniska toxicitetsstudier var det inte genotoxiskt, inte teratogent och försämrade inte fertiliteten vid rekommenderade humandoser. Dessutom uppstår ingen specifik oro från dess säkerhetsprofil hos människor. Den kontrollerar CMV-infektioner och sjukdomar hos benmärgstransplanterade patienter genom att uppnå clearance av viral blodbelastning i 50-80 % av fallen.

Utredarnas hypotes är att moderns behandling med Letermovir kommer att hämma fostrets CMV-replikation bättre än valaciklovir hos symtomatiska infekterade foster och leda till en högre andel negativ CMV PCR vid födseln i navelsträngsblod. Eftersom svårighetsgraden till stor del är relaterad till viral replikation, är eliminering av viral replikation ett giltigt surrogat endpoint för kliniskt utfall i sådana sällsynta och fenotypiskt varierande fall

Utredarnas huvudmål är att visa att Letermovir administrerat till kvinnor som bär på ett CMV-infekterat foster efter en moderns infektion under den första trimestern ökar andelen nyfödda med negativ CMV PCR i neonatalt blod som samlas in under den första levnadsdagen eller i navelsträngsblod. vid avbrytande av graviditeten (TOP) jämfört med valaciklovir. Det primära effektmåttet är andelen negativ CMV PCR (<500 IE/ml) i neonatalt blod som samlats in under den första levnadsdagen eller i navelsträngsblod vid graviditetsavbrott

Följande kommer också att jämföras mellan de två armarna: andelen asymtomatiska nyfödda, den totala tillväxten, andelen långvariga följdsjukdomar vid 2 års ålder, toleransen för behandling av mödrar, foster och nyfödda, moderns följsamhet till behandling, utvecklingen av ultraljudsfunktioner mellan dag 0 och vecka 2, vecka 4 och vecka 6 av behandlingen, förändringarna i cerebrala och placenta funktioner mellan dag 0 och vecka 6 av behandlingen, med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT), obduktionen undersökning i fall med medicinskt avbrytande av graviditeten (TOP).