Veleszületett citomegalovírus fertőzés prenatális kezelése letermovirral versus valaciklovirral (CYMEVAL3-step2)

A CMV-fertőzött magzatok 15-20%-a tüneti, és a tünetekkel járó magzatok legfeljebb 60%-a szülés utáni következményekkel jár. A hosszú távú következmények alapvetően neurológiai hiányosságok és halláskárosodás. A hosszú távú következmények főként az első trimeszterben anyai fertőzést követően fertőzött magzatoknál figyelhetők meg. Az agy és a belső fül elváltozásainak fiziopatológiája nem teljesen tisztázott, de a vírusos elváltozások és a vírus replikációja nagy szerepet játszik ebben a megváltozott idegrendszeri fejlődésben. A legsúlyosabb agykárosodást szenvedő magzatok azok is, amelyek magas CMV-replikációval rendelkeznek az agyban és minden más szervben. Ezenkívül a méhlepény-fertőzés befolyásolja a magzat növekedését, növekedési korlátozást okozva, és ezért ilyen módon befolyásolja a magzat fejlődését. Végül, a fertőzött magzatok, akiknél magas a vér vírusterhelése a diagnóziskor (körülbelül 22 hét), nagyobb valószínűséggel jelentkeznek a születéskor tünetekkel (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Ez a korreláció a tünetek és a vírusreplikáció magas szintje között azt sugallja, hogy előnyös lehet egy olyan vírusellenes kezelés, amely hatékonyan gátolja a vírus replikációját.

Az újszülöttkori Ganciclovir vagy Valganciclovir vírusellenes kezelést több mint 20 éve alkalmazzák, és tüneti fertőzött újszülötteknél javasolt. Két randomizált vizsgálat kimutatta, hogy ez a kezelés javítja a központi idegrendszert érintő tünetekkel járó újszülöttek hallását és intellektuális képességeit. Ez a javulás azonban csak szerény. Ez a szerény előny valószínűleg azzal magyarázható, hogy a méhben kialakult agyi elváltozások már az újszülött korban rögzülnek. A kutatók hipotézise szerint a fertőzött magzatok korai prenatális vírusellenes terápiája, akiknél nagy az agyi elváltozások kockázata, hatékonyabb lesz a hosszú távú következmények enyhítésében, mint az újszülöttkori kezelés. A magzati fertőzés prognózisa ma már ultrahanggal (US) és MRI-vel, magzati laboratóriumi vizsgálatokkal (magzati vérlemezkeszám és vírusterhelés) kombinálva megállapítható. A prognózis rossz súlyos agyi elváltozások esetén, és jó, ha a képalkotó és a laboratóriumi paraméterek normálisak. Ezen szélsőségek között az extracerebrális vagy enyhe agyi jellemzőkkel rendelkező, tünetekkel járó magzatok megfelelő célpontjai az antivirális terápia számára, azzal a céllal, hogy megakadályozzák az irreverzibilis agykárosodás kialakulását.

A 3 vírusellenes gyógyszer (Ganciclovir, Foscarnet és Cidofovir), amelyek az immunszupprimált betegek CMV-fertőzésének és betegségeinek kezelésére engedélyezettek, nukleotid-gátlók, és potenciális rákkeltő és teratogén hatásuk miatt kerülendők terhesség alatt. A valaciklovir hatékonyan megakadályozza a CMV-fertőzést transzplantált betegekben, biztonságos terhesség alatt és hatékonyan átjut a placentán. A kutatók egy II. fázisú, nem randomizált, nyílt klinikai vizsgálatot végeztek, hogy teszteljék a valaciklovir hatásosságát fertőzött magzatokon. A valaciklovirt olyan nőknek adták, akiknek magzata legalább 1 nem súlyos ultrahangjellemzővel rendelkezik a prenatális diagnózistól a szülésig. Ennek eredményeként az újszülöttek 79%-a tünetmentes volt, szemben a betegség természetes anamnézisét követő 43%-kal. A Valaciclovir hatásossága azonban csak részlegesnek tűnt. Először is, a vírusellenes hatás részleges volt: bár a magzati vér vírusterhelése csökkent a kezelés hatására, a kezelt magzatok 90%-ánál még születéskor kimutatható volt a CMV DNS a köldökzsinórvérben, és mindegyikben volt kimutatható CMV DNS az újszülött nyálában és vizeletében. Másodszor, a klinikai hatékonyság nem volt optimális, mivel az 1-nél több ultrahangjellemzővel rendelkező magzatok mindössze 57%-a született tünetmentesen, ami arra utal, hogy ilyen esetekben a Valaciclovir alacsonyabb hatásfokú.

A nyomozók ezért új CMV-ellenes gyógyszereket vizsgáltak. Közülük csak a Letermovir kapott engedélyt a CMV-betegség megelőzésére transzplantált betegeknél 2018-ban, és 2019-ben lesz elérhető. A letermovir nem nukleotid-gátló, és specifikus CMV-ellenes aktivitással rendelkezik. A preklinikai toxicitási vizsgálatokban az ajánlott humán dózisok mellett nem volt genotoxikus, nem teratogén és nem károsította a termékenységet. Ezen túlmenően, az emberre gyakorolt ​​​​biztonsági profilja nem ad különösebb aggodalmat. CMV-fertőzést és betegséget kontrollál csontvelő-transzplantált betegeknél azáltal, hogy az esetek 50-80%-ában eléri a vér vírusterhelésének kiürülését.

A kutatók hipotézise szerint az anyai Letermovir-kezelés jobban gátolja a magzati CMV-replikációt, mint a valaciklovir a tünetekkel járó fertőzött magzatokban, és a születéskor negatív CMV PCR nagyobb arányát eredményezi a köldökzsinórvérben. Mivel a súlyosság nagymértékben összefügg a vírus replikációjával, a vírusreplikáció kiürülése a klinikai kimenetel érvényes helyettesítő végpontja ilyen ritka és fenotípusosan változó esetekben.

A vizsgálók fő célja annak bizonyítása, hogy a CMV-fertőzött magzatot hordozó nőknek adott Letermovir az első trimeszter anyai fertőzését követően növeli a negatív CMV-PCR-értékkel rendelkező újszülöttek arányát az élet első napján vett újszülöttvérben vagy a köldökzsinórvérben. terhesség megszakítása esetén (TOP) a Valaciclovirhoz képest. Az elsődleges végpont a negatív CMV PCR aránya (<500 NE/ml) az élet első napján vett újszülöttvérben vagy a terhesség befejezésekor a köldökzsinórvérben.

A két ág között a következőket is össze kell hasonlítani: a tünetmentes újszülöttek aránya, a teljes növekedés, a hosszú távú következmények aránya 2 éves korban, az anyák, magzatok és újszülöttek kezelésének toleranciája, az anya betartása kezelés, az ultrahangos jellemzők alakulása a kezelés 0. és 2., 4. és 6. hete között, az agyi és méhlepény jellemzőinek változásai a kezelés 0. napja és a 6. hete között, mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével, a post mortem vizsgálat orvosi terhességmegszakítás esetén (TOP).