Traitement prénatal de l'infection congénitale à cytomégalovirus par le letermovir versus valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15 à 20 % des fœtus infectés par le CMV sont symptomatiques et jusqu'à 60 % de ces fœtus symptomatiques ont des séquelles postnatales. Les séquelles à long terme sont essentiellement des déficiences neurologiques et des pertes auditives. Les séquelles à long terme sont principalement observées chez les fœtus infectés suite à une infection maternelle au cours du premier trimestre. La physiopathologie des lésions cérébrales et de l'oreille interne n'est pas complètement élucidée mais les lésions virales et la réplication virale jouent un rôle majeur dans ce neurodéveloppement altéré. Les fœtus présentant les lésions cérébrales les plus graves sont également ceux qui présentent une réplication élevée du CMV dans le cerveau et dans tous les autres organes. De plus, l'infection placentaire affecte la croissance fœtale, provoquant une restriction de croissance et affecte donc le développement fœtal de cette manière. Enfin, les fœtus infectés avec une charge virale sanguine élevée au moment du diagnostic (vers 22 semaines) sont plus susceptibles d'être symptomatiques à la naissance (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Cette corrélation entre les symptômes et des niveaux élevés de réplication virale suggère qu'un traitement antiviral qui pourrait inhiber efficacement la réplication virale pourrait être bénéfique.

Le traitement antiviral néonatal par Ganciclovir ou Valganciclovir est utilisé depuis plus de 20 ans et est recommandé chez les nouveau-nés infectés symptomatiques. Deux études randomisées ont démontré que ce traitement améliore les capacités auditives et intellectuelles des nouveau-nés symptomatiques avec atteinte du système nerveux central. Cependant, cette amélioration n'est que modeste. Ce bénéfice modeste s'explique probablement par le fait que les lésions cérébrales développées in utero sont déjà fixées en période néonatale. L'hypothèse des investigateurs est qu'une thérapie antivirale prénatale précoce pour les fœtus infectés à haut risque de lésions cérébrales sera plus efficace pour atténuer les séquelles à long terme qu'un traitement néonatal. Le pronostic de l'infection fœtale peut désormais être établi sur l'imagerie fœtale par échographie (US) et IRM, combinée à des tests de laboratoire fœtaux (numération plaquettaire fœtale et charge virale). Le pronostic est mauvais pour les lésions cérébrales sévères et bon lorsque les paramètres d'imagerie et de laboratoire sont normaux. Entre ces extrêmes, les fœtus symptomatiques présentant des caractéristiques cérébrales extra-cérébrales ou légères sont une cible appropriée pour la thérapie antivirale dans le but de prévenir le développement de lésions cérébrales irréversibles.

Les 3 médicaments antiviraux (Ganciclovir, Foscarnet et Cidofovir) homologués pour traiter l'infection et la maladie à CMV chez les patients immunodéprimés sont des inhibiteurs nucléotidiques et, en raison de leur cancérogénicité et de leur tératogénicité potentielles, ils doivent être évités pendant la grossesse. Le valaciclovir est efficace pour prévenir l'infection à CMV chez les patientes transplantées, est sans danger pendant la grossesse et traverse efficacement le placenta. Les investigateurs ont mené un essai clinique ouvert de phase II, non randomisé, pour tester l'efficacité du valaciclovir chez les fœtus infectés. Le valaciclovir a été administré aux femmes porteuses d'un fœtus présentant au moins 1 signe échographique non sévère depuis le diagnostic prénatal jusqu'à l'accouchement. Cela a conduit à 79% de nouveau-nés asymptomatiques contre 43% après l'histoire naturelle de la maladie. Cependant, l'efficacité du valaciclovir ne semblait que partielle. Premièrement, l'effet antiviral était partiel : bien que la charge virale du sang fœtal ait diminué avec le traitement, 90 % des fœtus traités avaient encore de l'ADN du CMV détectable dans le sang de cordon à la naissance et tous avaient de l'ADN du CMV détectable dans la salive et l'urine néonatales. Et deuxièmement, l'efficacité clinique n'était pas optimale puisque seulement 57 % des fœtus présentant plus d'une caractéristique échographique sont nés asymptomatiques, ce qui suggère une efficacité moindre du valaciclovir dans de tels cas.

Les enquêteurs se sont donc penchés sur de nouveaux médicaments anti-CMV. Parmi eux, seul le letermovir a été homologué pour prévenir la maladie à CMV chez les patients greffés en 2018 et sera disponible en 2019. Le letermovir n'est pas un inhibiteur nucléotidique et possède une activité anti-CMV spécifique. Dans les études de toxicité précliniques, il n'était ni génotoxique, ni tératogène et n'a pas altéré la fertilité aux doses humaines recommandées. Par ailleurs, aucune inquiétude particulière ne découle de son profil de sécurité chez l'homme. Il contrôle l'infection et la maladie à CMV chez les patients transplantés de moelle osseuse en obtenant une clairance de la charge virale sanguine dans 50 à 80 % des cas.

L'hypothèse des investigateurs est que le traitement maternel par le letermovir inhibera mieux la réplication fœtale du CMV que le valaciclovir chez les fœtus infectés symptomatiques et conduira à une proportion plus élevée de PCR CMV négative à la naissance dans le sang de cordon. Étant donné que la gravité est largement liée à la réplication virale, la clairance de la réplication virale est un critère de substitution valide pour les résultats cliniques dans ces cas rares et phénotypiquement variables

L'objectif principal des investigateurs est de démontrer que le letermovir administré à des femmes porteuses d'un fœtus infecté par le CMV suite à une infection maternelle du premier trimestre augmente la proportion de nouveau-nés avec une PCR CMV négative dans le sang néonatal prélevé au premier jour de vie ou dans le sang de cordon. en cas d'interruption de grossesse (TOP) par rapport au valaciclovir. Le critère de jugement principal est la proportion de PCR CMV négative (<500 UI/ml) dans le sang néonatal prélevé au premier jour de vie ou dans le sang de cordon en fin de grossesse

Seront également comparés entre les 2 bras : la proportion de nouveau-nés asymptomatiques, la croissance globale, la proportion de séquelles à long terme à 2 ans, la tolérance du traitement pour les mères, les fœtus et les nouveau-nés, l'adhésion maternelle au traitement, l'évolution des caractéristiques échographiques entre le jour 0 et la semaine 2, la semaine 4 et la semaine 6 du traitement, les modifications des caractéristiques cérébrales et placentaires entre le jour 0 et la semaine 6 du traitement, en utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM), le post-mortem examen en cas d'interruption médicale de grossesse (TOP).