Pränatale Behandlung einer angeborenen Cytomegalovirus-Infektion mit Letermovir versus Valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15-20 % der CMV-infizierten Föten sind symptomatisch und bis zu 60 % dieser symptomatischen Föten haben postnatale Folgen. Langzeitfolgen sind im Wesentlichen neurologische Ausfälle und Hörverlust. Langzeitfolgen treten hauptsächlich bei Feten auf, die nach einer mütterlichen Infektion im ersten Trimenon infiziert wurden. Die Physiopathologie von Gehirn- und Innenohrläsionen ist nicht vollständig aufgeklärt, aber die viralen Läsionen und die virale Replikation spielen eine wichtige Rolle bei dieser veränderten Neuroentwicklung. Föten mit den schwersten Hirnläsionen sind auch diejenigen, die eine hohe CMV-Replikation im Gehirn und in allen anderen Organen aufweisen. Darüber hinaus beeinflusst eine Plazentainfektion das fötale Wachstum, was zu einer Wachstumseinschränkung führt, und beeinflusst daher die fötale Entwicklung auf diese Weise. Schließlich sind infizierte Föten mit einer hohen Viruslast im Blut zum Zeitpunkt der Diagnose (ca. 22 Wochen) bei der Geburt wahrscheinlicher symptomatisch (OR = 5,7 IC95% 2,02-16,53). Diese Korrelation zwischen Symptomen und hoher Virusreplikation legt nahe, dass eine antivirale Behandlung, die die Virusreplikation wirksam hemmen könnte, von Vorteil sein könnte.

Die antivirale Behandlung von Neugeborenen mit Ganciclovir oder Valganciclovir wird seit mehr als 20 Jahren angewendet und wird für infizierte Neugeborene empfohlen, die symptomatisch sind. Zwei randomisierte Studien zeigten, dass diese Behandlung das Gehör und die intellektuellen Fähigkeiten von symptomatischen Neugeborenen mit Beteiligung des Zentralnervensystems verbessert. Diese Verbesserung ist jedoch nur bescheiden. Dieser bescheidene Nutzen lässt sich wahrscheinlich dadurch erklären, dass in utero entwickelte zerebrale Läsionen bereits in der Neugeborenenperiode fixiert sind. Die Hypothese der Forscher ist, dass eine frühe pränatale antivirale Therapie für infizierte Föten mit einem hohen Risiko für zerebrale Läsionen wirksamer sein wird, um langfristige Folgen zu lindern, als eine neonatale Behandlung. Die Prognose einer fetalen Infektion kann nun anhand der fötalen Bildgebung durch Ultraschall (US) und MRT, kombiniert mit fötalen Labortests (fötale Thrombozytenzahl und Viruslast), erstellt werden. Die Prognose ist bei schweren Hirnläsionen schlecht und bei normalen Bildgebungs- und Laborparametern gut. Zwischen diesen Extremen sind symptomatische Föten mit extrazerebralen oder leichten zerebralen Merkmalen ein geeignetes Ziel für eine antivirale Therapie mit dem Ziel, die Entwicklung einer irreversiblen Hirnschädigung zu verhindern.

Die 3 antiviralen Medikamente (Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir), die zur Behandlung von CMV-Infektionen und -Erkrankungen bei immunsupprimierten Patienten zugelassen sind, sind Nukleotidhemmer und sollten aufgrund ihrer potenziellen Karzinogenität und Teratogenität in der Schwangerschaft vermieden werden. Valaciclovir verhindert wirksam eine CMV-Infektion bei transplantierten Patienten, ist sicher in der Schwangerschaft und passiert die Plazenta gut. Die Forscher führten eine nicht randomisierte, offene klinische Studie der Phase II durch, um die Wirksamkeit von Valaciclovir bei infizierten Föten zu testen. Valaciclovir wurde Frauen verabreicht, die einen Fötus mit mindestens einem nicht schwerwiegenden Ultraschallmerkmal von der vorgeburtlichen Diagnose bis zur Entbindung trugen. Dies führte zu 79 % asymptomatischen Neugeborenen im Vergleich zu 43 % nach dem natürlichen Krankheitsverlauf. Die Wirksamkeit von Valaciclovir schien jedoch nur teilweise. Erstens war die antivirale Wirkung teilweise: Obwohl die Viruslast im fötalen Blut mit der Behandlung abnahm, wiesen 90 % der behandelten Föten bei der Geburt immer noch nachweisbare CMV-DNA im Nabelschnurblut auf, und alle hatten nachweisbare CMV-DNA im Speichel und Urin des Neugeborenen. Und zweitens war die klinische Wirksamkeit nicht optimal, da nur 57 % der Föten mit mehr als einem Ultraschallmerkmal asymptomatisch geboren wurden, was auf eine geringere Wirksamkeit von Valaciclovir in solchen Fällen hindeutet.

Die Ermittler suchten daher nach neuen Anti-CMV-Medikamenten. Unter ihnen wurde nur Letermovir 2018 zur Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei transplantierten Patienten zugelassen und wird 2019 verfügbar sein. Letermovir ist kein Nukleotidinhibitor und hat eine spezifische Anti-CMV-Aktivität. In präklinischen Toxizitätsstudien war es in den empfohlenen Dosen beim Menschen nicht genotoxisch, nicht teratogen und beeinträchtigte die Fertilität nicht. Außerdem ergeben sich aus seinem Sicherheitsprofil beim Menschen keine besonderen Bedenken. Es kontrolliert CMV-Infektionen und -Erkrankungen bei Knochenmarktransplantationspatienten, indem es in 50-80 % der Fälle eine Beseitigung der Viruslast im Blut erreicht.

Die Hypothese der Forscher ist, dass die mütterliche Behandlung mit Letermovir die fetale CMV-Replikation bei symptomatisch infizierten Föten besser hemmt als Valaciclovir und zu einem höheren Anteil negativer CMV-PCR bei der Geburt im Nabelschnurblut führt. Da der Schweregrad weitgehend mit der Virusreplikation zusammenhängt, ist die Clearance der Virusreplikation ein gültiger Surrogat-Endpunkt für das klinische Ergebnis in solch seltenen und phänotypisch variablen Fällen

Das Hauptziel der Prüfärzte besteht darin zu zeigen, dass die Verabreichung von Letermovir an Frauen, die einen CMV-infizierten Fötus nach einer mütterlichen Infektion im ersten Trimenon tragen, den Anteil von Neugeborenen mit negativer CMV-PCR im am ersten Lebenstag entnommenen Neugeborenenblut oder im Nabelschnurblut erhöht bei Schwangerschaftsabbruch (TOP) im Vergleich zu Valaciclovir. Der primäre Endpunkt ist der Anteil negativer CMV-PCR (< 500 IE/ml) im Neugeborenenblut, das am ersten Lebenstag oder im Nabelschnurblut am Ende der Schwangerschaft entnommen wurde

Folgendes wird auch zwischen den beiden Armen verglichen: der Anteil asymptomatischer Neugeborener, das Gesamtwachstum, der Anteil an Langzeitfolgen im Alter von 2 Jahren, die Verträglichkeit der Behandlung für Mütter, Föten und Neugeborene, die mütterliche Therapietreue Behandlung, die Entwicklung der Ultraschallmerkmale zwischen Tag 0 und Woche 2, Woche 4 und Woche 6 der Behandlung, die Veränderungen der zerebralen und plazentaren Merkmale zwischen Tag 0 und Woche 6 der Behandlung, unter Verwendung der Magnetresonanztomographie (MRT), die Obduktion Untersuchung bei medikamentösem Schwangerschaftsabbruch (TOP).