Letermovir 대 Valaciclovir를 사용한 선천성 세포 거대 바이러스 감염의 산전 치료 (CYMEVAL3-step2)

CMV에 감염된 태아의 15~20%는 증상이 있고 증상이 있는 태아의 최대 60%는 산후 후유증이 있습니다. 장기적인 후유증은 본질적으로 신경학적 결함과 청력 상실입니다. 장기간의 후유증은 주로 임신 초기에 산모 감염 후 감염된 태아에서 나타납니다. 뇌 및 내이 병변의 생리 병리학은 완전히 밝혀지지 않았지만 바이러스 병변 및 바이러스 복제는 이러한 변경된 신경 발달에서 중요한 역할을 합니다. 가장 심각한 뇌 병변을 가진 태아는 또한 뇌와 다른 모든 기관에서 높은 CMV 복제를 나타내는 태아입니다. 더욱이, 태반 감염은 태아 성장에 영향을 미쳐 성장 제한을 일으키고 따라서 태아 발달에 영향을 미칩니다. 마지막으로, 진단 시(약 22주) 혈액 바이러스 부하가 높은 감염된 태아는 출생 시 증상이 나타날 가능성이 더 높습니다(OR=5.7 IC95% 2.02-16.53). 증상과 높은 수준의 바이러스 복제 사이의 이러한 상관관계는 바이러스 복제를 효율적으로 억제할 수 있는 항바이러스 치료가 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

Ganciclovir 또는 Valganciclovir를 사용한 신생아 항바이러스 치료는 20년 이상 사용되어 왔으며 증상이 있는 감염된 신생아에게 권장됩니다. 2건의 무작위 연구는 이 치료가 중추 신경계 침범이 있는 증상이 있는 신생아의 청력 및 지적 능력을 향상시킨다는 것을 입증했습니다. 그러나 이러한 개선은 미약할 뿐입니다. 이 겸손한 이점은 아마도 자궁에서 발생한 뇌 병변이 신생아기에 이미 고정되었다는 사실로 설명될 수 있습니다. 연구자들의 가설은 뇌 병변의 위험이 높은 감염된 태아에 대한 조기 산전 항바이러스 요법이 신생아 치료보다 장기적인 후유증을 완화하는 데 더 효율적일 것이라는 것입니다. 태아 감염의 예후는 이제 태아 실험실 검사(태아 혈소판 수 및 바이러스 부하)와 결합된 초음파(US) 및 MRI에 의한 태아 영상화를 통해 확립될 수 있습니다. 심각한 뇌 병변의 경우 예후가 좋지 않고 영상 및 실험실 매개변수가 정상일 때 좋습니다. 이러한 극단 사이에서 뇌외 또는 경미한 뇌 기능을 가진 증상이 있는 태아는 돌이킬 수 없는 뇌 손상의 발생을 예방하기 위한 항바이러스 요법의 적절한 표적입니다.

면역 억제 환자의 CMV 감염 및 질병 치료에 허가된 3가지 항바이러스제(Ganciclovir, Foscarnet 및 Cidofovir)는 뉴클레오티드 억제제이며 잠재적인 발암성 및 최기형성 때문에 임신 중에는 피해야 합니다. Valaciclovir는 이식된 환자의 CMV 감염을 예방하는 데 효율적이고 임신 중에 안전하며 효율적으로 태반을 통과합니다. 조사관은 감염된 태아에서 Valaciclovir의 효능을 테스트하기 위해 무작위가 아닌 공개 라벨 임상 시험 II상을 수행했습니다. Valaciclovir는 산전 진단부터 출산까지 적어도 1개의 심하지 않은 초음파 소견을 보이는 태아를 안고 있는 여성에게 투여되었습니다. 이로 인해 질병의 자연사 후 43%에 비해 79%의 무증상 신생아가 발생했습니다. 그러나 Valaciclovir의 효능은 부분적으로만 보였습니다. 첫째, 항바이러스 효과는 부분적이었습니다. 태아 혈액 바이러스 수치는 치료와 함께 감소했지만, 치료받은 태아의 90%는 여전히 출생 시 제대혈에서 검출 가능한 CMV DNA를 가지고 있었고 모두 신생아 타액과 소변에서 검출 가능한 CMV DNA를 가지고 있었습니다. 둘째, 초음파 소견이 1개 이상인 태아의 57%만이 무증상으로 태어났기 때문에 임상적 효능이 최적이 아니었으며, 이러한 경우 Valaciclovir 효능이 낮음을 시사합니다.

따라서 연구자들은 새로운 항 CMV 약물을 조사했습니다. 그 중 Letermovir만이 2018년에 이식된 환자의 CMV 질병을 예방하도록 허가되었으며 2019년에 시판될 예정입니다. 레터모비어는 뉴클레오티드 억제제가 아니며 특정 항CMV 활성을 가지고 있습니다. 전임상 독성 연구에서 그것은 유전 독성이 아니었고 최기형성이 아니었으며 권장 인간 용량에서 생식력을 손상시키지 않았습니다. 게다가, 인간의 안전성 프로필에서 특별한 우려가 발생하지 않습니다. 50-80%의 사례에서 혈액 바이러스 부하 제거를 달성하여 골수 이식 환자의 CMV 감염 및 질병을 제어합니다.

조사관의 가설은 Letermovir를 사용한 산모 치료가 증상이 있는 감염된 태아에서 Valaciclovir보다 태아 CMV 복제를 더 잘 억제하고 출생 시 제대혈에서 음성 CMV PCR의 비율을 더 높인다는 것입니다. 중증도는 주로 바이러스 복제와 관련이 있기 때문에 바이러스 복제의 클리어런스는 드물고 표현형이 가변적인 경우의 임상 결과에 대한 유효한 대리 종점입니다.

연구자의 주요 목표는 임신 초기의 산모 감염 후 CMV 감염된 태아를 보유한 여성에게 투여된 레터모비어가 생후 첫날에 수집된 신생아 혈액 또는 제대혈에서 음성 CMV PCR을 가진 신생아의 비율을 증가시킨다는 것을 입증하는 것입니다. Valaciclovir와 비교하여 임신 종료(TOP)의 경우. 1차 종료점은 생후 첫 날에 수집된 신생아 혈액 또는 임신 종료 시 제대혈에서 음성 CMV PCR(<500 IU/ml)의 비율입니다.

다음 항목도 2개 군에서 비교됩니다. 무증상 신생아의 비율, 전반적인 성장, 2세의 장기 후유증 비율, 산모, 태아 및 신생아에 대한 치료 내성, 산모의 순응도 치료, 치료 0일과 2주차, 4주차 및 6주차 사이의 초음파 특징의 변화, 치료 0일차와 6주차 사이의 뇌 및 태반 기능의 변화, 자기공명영상(MRI)을 이용한 사후 부검 의학적 임신 종료(TOP)가 있는 경우의 검사.