Prenatal behandling av medfødt cytomegalovirusinfeksjon med letermovir versus valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15-20 % av CMV-infiserte fostre er symptomatiske og opptil 60 % av de symptomatiske fostrene har postnatale følgetilstander. Langsiktige følgetilstander er i hovedsak nevrologiske mangler og hørselstap. Langvarige følgetilstander ses hovedsakelig hos fostre som er infisert etter en morsinfeksjon i første trimester. Fysiopatologien til hjerne- og indre ørelesjoner er ikke fullstendig belyst, men viruslesjonene og virusreplikasjonen spiller en viktig rolle i denne endrede nevroutviklingen. Fostre med de mest alvorlige hjernelesjonene er også de som har høy CMV-replikasjon i hjernen og i alle andre organer. Dessuten påvirker morkakeinfeksjon fostervekst som forårsaker vekstbegrensning og påvirker derfor fosterutviklingen på den måten. Til slutt er det mer sannsynlig at infiserte fostre med høy virusmengde i blodet ved diagnose (rundt 22 uker) er symptomatiske ved fødselen (OR=5,7 IC95 % 2,02-16,53). Denne sammenhengen mellom symptomer og høye nivåer av viral replikasjon antyder at en antiviral behandling som effektivt kan hemme viral replikasjon kan være fordelaktig.

Neonatal antiviral behandling med Ganciclovir eller Valganciclovir har vært brukt i mer enn 20 år og anbefales for infiserte nyfødte som er symptomatiske. To randomiserte studier viste at denne behandlingen forbedrer hørselen og den intellektuelle kapasiteten til symptomatiske nyfødte med sentralnervesysteminvolvering. Imidlertid er denne forbedringen bare beskjeden. Denne beskjedne fordelen kan sannsynligvis forklares med det faktum at cerebrale lesjoner utviklet in utero allerede er fikset i nyfødtperioden. Etterforskernes hypotese er at tidlig prenatal antiviral terapi for infiserte fostre med høy risiko for cerebrale lesjoner vil være mer effektiv for å lindre langvarige følgetilstander enn neonatal behandling. Prognosen for fosterinfeksjon kan nå fastsettes ved fosteravbildning ved ultralyd (US) og MR, kombinert med fosterlaboratorietester (antall føtal blodplater og virusmengde). Prognosen er dårlig for alvorlige hjernelesjoner og god når bildediagnostikk og laboratorieparametre er normale. Mellom disse ytterpunktene er symptomatiske fostre med ekstra-cerebrale eller milde cerebrale funksjoner et passende mål for antiviral terapi med sikte på å forhindre utvikling av irreversibel cerebral skade.

De 3 antivirale legemidlene (Ganciclovir, Foscarnet og Cidofovir) som er lisensiert til å behandle CMV-infeksjon og sykdom hos immunsupprimerte pasienter er nukleotidhemmere, og på grunn av deres potensielle karsinogenitet og teratogenisitet bør de unngås under graviditet. Valaciklovir er effektivt for å forhindre CMV-infeksjon hos transplanterte pasienter, er trygt under graviditet og krysser placenta effektivt. Etterforskerne gjennomførte en fase II, ikke randomisert, åpen klinisk studie for å teste effekten av valaciklovir hos infiserte fostre. Valaciklovir ble gitt til kvinner som bar et foster med minst 1 ikke-alvorlig ultralydfunksjon fra prenatal diagnose til fødsel. Dette førte til 79 % asymptomatiske nyfødte sammenlignet med 43 % etter naturlig sykdomshistorie. Effekten av valaciklovir virket imidlertid bare delvis. For det første var den antivirale effekten delvis: selv om viral mengde fra fosterblod avtok med behandlingen, hadde 90 % av de behandlede fostrene fortsatt påvisbart CMV-DNA i navlestrengsblod ved fødselen, og alle hadde påvisbart CMV-DNA i nyfødtspytt og urin. Og for det andre var den kliniske effekten ikke optimal siden bare 57 % av fostrene med mer enn 1 ultralydfunksjon ble født asymptomatisk, noe som tyder på lavere effekt av valaciklovir i slike tilfeller.

Etterforskerne så derfor på nye anti CMV-medisiner. Blant dem er det bare Letermovir som har fått lisens for å forhindre CMV-sykdom hos transplanterte pasienter i 2018 og vil være tilgjengelig i 2019. Letermovir er ikke en nukleotidhemmer og har spesifikk anti-CMV-aktivitet. I prekliniske toksisitetsstudier var det ikke genotoksisk, ikke teratogent og svekket ikke fertiliteten ved anbefalte doser til mennesker. Dessuten oppstår ingen spesifikk bekymring fra sikkerhetsprofilen hos mennesker. Den kontrollerer CMV-infeksjon og sykdom hos benmargstransplanterte pasienter ved å oppnå clearance av viral belastning fra blodet i 50-80 % av tilfellene.

Etterforskernes hypotese er at mors behandling med Letermovir vil hemme føtal CMV-replikasjon bedre enn valaciklovir hos symptomatisk infiserte fostre og føre til en høyere andel negativ CMV PCR ved fødsel i navlestrengsblod. Siden alvorlighetsgrad i stor grad er relatert til viral replikasjon, er clearance av viral replikasjon et gyldig surrogatendepunkt for klinisk utfall i slike sjeldne og fenotypisk variable tilfeller

Etterforskernes hovedmål er å demonstrere at Letermovir administrert til kvinner som bærer et CMV-infisert foster etter en morsinfeksjon i første trimester øker andelen nyfødte med negativ CMV PCR i neonatalt blod samlet inn den første dagen av livet eller i navlestrengsblod ved svangerskapsavbrudd (TOP) sammenlignet med valaciklovir. Det primære endepunktet er andelen negativ CMV PCR (<500 IE/ml) i neonatalt blod samlet inn den første levedagen eller i navlestrengsblod ved svangerskapsavbrudd

Følgende skal også sammenlignes mellom de 2 armene: andelen asymptomatiske nyfødte, den totale veksten, andelen langvarige følgetilstander ved 2 års alder, behandlingstoleransen for mødre, fostre og nyfødte, mors adherens til behandling, utviklingen av ultralydfunksjoner mellom dag 0 og uke 2, uke 4 og uke 6 av behandlingen, endringene i cerebrale og placentale funksjoner mellom dag 0 og uke 6 av behandlingen, ved bruk av magnetisk resonanstomografi (MR), post-mortem undersøkelse i tilfeller med medisinsk avbrudd av svangerskapet (TOP).