Prenatale behandeling van congenitale cytomegalovirusinfectie met letermovir versus valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15-20% van de CMV-geïnfecteerde foetussen zijn symptomatisch en tot 60% van die symptomatische foetussen heeft postnatale gevolgen. Gevolgen op de lange termijn zijn in wezen neurologische tekortkomingen en gehoorverlies. Gevolgen op de lange termijn worden voornamelijk gezien bij foetussen die geïnfecteerd zijn na een maternale infectie in het eerste trimester. De fysiopathologie van hersen- en binnenoorlaesies is niet volledig opgehelderd, maar de virale laesies en virale replicatie spelen een belangrijke rol in deze veranderde neurologische ontwikkeling. Foetussen met de ernstigste hersenlaesies zijn ook die met hoge CMV-replicatie in de hersenen en in alle andere organen. Bovendien beïnvloedt placenta-infectie de groei van de foetus, waardoor de groei wordt beperkt en beïnvloedt daarom de ontwikkeling van de foetus op die manier. Ten slotte hebben geïnfecteerde foetussen met een hoge virale belasting in het bloed bij de diagnose (ongeveer 22 weken) meer kans op symptomen bij de geboorte (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Deze correlatie tussen symptomen en hoge niveaus van virale replicatie suggereert dat een antivirale behandeling die virale replicatie efficiënt zou kunnen remmen, gunstig zou kunnen zijn.

Neonatale antivirale behandeling met ganciclovir of valganciclovir wordt al meer dan 20 jaar gebruikt en wordt aanbevolen voor geïnfecteerde neonaten die symptomatisch zijn. Twee gerandomiseerde onderzoeken toonden aan dat deze behandeling het gehoor en de intellectuele capaciteiten van symptomatische neonaten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel verbetert. Deze verbetering is echter slechts bescheiden. Dit bescheiden voordeel kan waarschijnlijk worden verklaard door het feit dat cerebrale laesies die in de baarmoeder zijn ontstaan, al in de neonatale periode zijn gefixeerd. De hypothese van de onderzoekers is dat vroege prenatale antivirale therapie voor geïnfecteerde foetussen met een hoog risico op cerebrale laesies efficiënter zal zijn om de gevolgen op de lange termijn te verlichten dan neonatale behandeling. De prognose van foetale infectie kan nu worden vastgesteld op basis van foetale beeldvorming door middel van echografie (US) en MRI, gecombineerd met foetale laboratoriumtesten (aantal foetale bloedplaatjes en virale lading). De prognose is slecht voor ernstige hersenlaesies en goed wanneer beeldvorming en laboratoriumparameters normaal zijn. Tussen deze uitersten zijn symptomatische foetussen met extracerebrale of milde cerebrale kenmerken een geschikt doelwit voor antivirale therapie met als doel de ontwikkeling van onomkeerbaar hersenletsel te voorkomen.

De 3 antivirale geneesmiddelen (ganciclovir, foscarnet en cidofovir) die zijn goedgekeurd voor de behandeling van CMV-infectie en -ziekte bij patiënten met immunosuppressie zijn nucleotideremmers en vanwege hun potentiële carcinogeniteit en teratogeniteit moeten ze tijdens de zwangerschap worden vermeden. Valaciclovir is efficiënt om CMV-infectie bij getransplanteerde patiënten te voorkomen, is veilig tijdens de zwangerschap en passeert de placenta efficiënt. De onderzoekers voerden een niet-gerandomiseerde, open-label klinische fase II-studie uit om de werkzaamheid van valaciclovir bij geïnfecteerde foetussen te testen. Valaciclovir werd vanaf de prenatale diagnose tot aan de bevalling gegeven aan vrouwen die een foetus droegen met ten minste 1 niet-ernstig echografisch kenmerk. Dit leidde tot 79% asymptomatische neonaten vergeleken met 43% na een natuurlijk beloop van de ziekte. De werkzaamheid van Valaciclovir leek echter slechts gedeeltelijk. Ten eerste was het antivirale effect gedeeltelijk: hoewel de virale belasting van het foetale bloed tijdens de behandeling afnam, had 90% van de behandelde foetussen bij de geboorte nog steeds detecteerbaar CMV-DNA in navelstrengbloed en hadden ze allemaal detecteerbaar CMV-DNA in neonatale speeksel en urine. En ten tweede was de klinische werkzaamheid niet optimaal aangezien slechts 57% van de foetussen met meer dan 1 echografisch kenmerk asymptomatisch werd geboren, wat wijst op een lagere werkzaamheid van valaciclovir in dergelijke gevallen.

De onderzoekers keken daarom naar nieuwe anti-CMV-geneesmiddelen. Onder hen heeft alleen Letermovir een vergunning om CMV-ziekte bij getransplanteerde patiënten in 2018 te voorkomen en zal in 2019 beschikbaar zijn. Letermovir is geen nucleotideremmer en heeft een specifieke anti-CMV-activiteit. In preklinische toxiciteitsstudies was het niet genotoxisch, niet teratogeen en had het geen nadelige invloed op de vruchtbaarheid bij de aanbevolen doses voor mensen. Bovendien vloeit er geen specifieke zorg voort uit het veiligheidsprofiel bij mensen. Het controleert CMV-infectie en -ziekte bij beenmergtransplantatiepatiënten door in 50-80% van de gevallen de virale lading in het bloed te laten verdwijnen.

De hypothese van de onderzoekers is dat behandeling van de moeder met Letermovir de foetale CMV-replicatie beter zal remmen dan Valaciclovir bij symptomatisch geïnfecteerde foetussen en zal leiden tot een hoger percentage negatieve CMV-PCR bij de geboorte in navelstrengbloed. Aangezien de ernst grotendeels verband houdt met virale replicatie, is klaring van virale replicatie een geldig surrogaateindpunt voor klinische uitkomst in dergelijke zeldzame en fenotypisch variabele gevallen

Het hoofddoel van de onderzoekers is om aan te tonen dat letermovir, toegediend aan vrouwen die een CMV-geïnfecteerde foetus dragen na een maternale infectie in het eerste trimester, het aantal pasgeborenen met een negatieve CMV-PCR verhoogt in neonataal bloed dat op de eerste levensdag wordt afgenomen of in navelstrengbloed. bij zwangerschapsafbreking (TOP) vergeleken met Valaciclovir. Het primaire eindpunt is het percentage negatieve CMV-PCR (<500 IE/ml) in neonataal bloed dat op de eerste levensdag is afgenomen of in navelstrengbloed bij zwangerschapsafbreking

Het volgende zal ook worden vergeleken tussen de 2 armen: het aandeel asymptomatische pasgeborenen, de totale groei, het aandeel langdurige gevolgen op 2-jarige leeftijd, de tolerantie van de behandeling voor moeders, foetussen en pasgeborenen, de therapietrouw van de moeder behandeling, de evolutie van echografische kenmerken tussen dag 0 en week 2, week 4 en week 6 van de behandeling, de veranderingen in cerebrale en placentale kenmerken tussen dag 0 en week 6 van de behandeling, met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), de postmortale onderzoek bij medicamenteuze zwangerschapsafbreking (TOP).