Prenatální léčba vrozené cytomegalovirové infekce lettermovirem versus valaciklovirem (CYMEVAL3-step2)

15-20 % plodů infikovaných CMV je symptomatických a až 60 % těchto symptomatických plodů má postnatální následky. Dlouhodobé následky jsou v podstatě neurologické nedostatky a ztráta sluchu. Dlouhodobé následky jsou pozorovány hlavně u plodů infikovaných po infekci matky v prvním trimestru. Fyziopatologie lézí mozku a vnitřního ucha není zcela objasněna, ale hlavní roli v tomto změněném neurovývoji hrají virové léze a virová replikace. Plody s nejzávažnějšími mozkovými lézemi jsou také ty, které vykazují vysokou replikaci CMV v mozku a ve všech ostatních orgánech. Infekce placentou navíc ovlivňuje růst plodu, což způsobuje omezení růstu, a proto ovlivňuje vývoj plodu tímto způsobem. Konečně, infikované plody s vysokou krevní virovou náloží při diagnóze (kolem 22. týdne) mají větší pravděpodobnost, že budou při narození symptomatické (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Tato korelace mezi symptomy a vysokou úrovní virové replikace naznačuje, že antivirová léčba, která by mohla účinně inhibovat virovou replikaci, by mohla být prospěšná.

Neonatální antivirová léčba ganciklovirem nebo valganciklovirem se používá více než 20 let a doporučuje se u infikovaných novorozenců, kteří jsou symptomatickí. Dvě randomizované studie prokázaly, že tato léčba zlepšuje sluchové a intelektuální schopnosti symptomatických novorozenců s postižením centrálního nervového systému. Toto zlepšení je však jen mírné. Tento mírný přínos lze pravděpodobně vysvětlit tím, že mozkové léze vzniklé in utero jsou fixovány již v novorozeneckém období. Hypotéza výzkumníků je, že časná prenatální antivirová terapie pro infikované plody s vysokým rizikem mozkových lézí bude účinnější pro zmírnění dlouhodobých následků než neonatální léčba. Prognóza fetální infekce může být nyní stanovena na fetálním zobrazení ultrazvukem (US) a MRI v kombinaci s fetálními laboratorními testy (počet krevních destiček plodu a virová nálož). Prognóza je špatná pro těžké mozkové léze a dobrá, když jsou zobrazovací a laboratorní parametry normální. Mezi těmito extrémy jsou symptomatické plody s extracerebrálními nebo mírnými mozkovými rysy vhodným cílem pro antivirovou terapii s cílem zabránit rozvoji ireverzibilního poškození mozku.

3 antivirotika (Ganciclovir, Foscarnet a Cidofovir), která jsou licencována k léčbě CMV infekce a onemocnění u imunosuprimovaných pacientů, jsou nukleotidové inhibitory a vzhledem k jejich potenciální karcinogenitě a teratogenitě je třeba se jim v těhotenství vyhnout. Valaciklovir je účinný v prevenci CMV infekce u pacientů po transplantaci, je bezpečný v těhotenství a účinně prochází placentou. Výzkumníci provedli fázi II, ne randomizovanou, otevřenou klinickou studii k testování účinnosti valacikloviru u infikovaných plodů. Valaciclovir byl podáván ženám nesoucím plod s alespoň jedním nezávažným ultrazvukovým nálezem od prenatální diagnózy až do porodu. To vedlo k 79 % asymptomatických novorozenců ve srovnání se 43 % po přirozené anamnéze onemocnění. Nicméně účinnost Valacicloviru se zdála být pouze částečná. Za prvé, antivirový účinek byl částečný: ačkoli virová nálož fetální krve se léčbou snížila, 90 % ošetřených plodů mělo při narození detekovatelnou CMV DNA v pupečníkové krvi a všechny měly detekovatelnou CMV DNA v neonatálních slinách a moči. A za druhé, klinická účinnost nebyla optimální, protože pouze 57 % plodů s více než jedním ultrazvukovým nálezem se narodilo asymptomatických, což naznačuje nižší účinnost valacikloviru v takových případech.

Vyšetřovatelé se proto podívali na nové léky proti CMV. Z nich pouze Letermovir získal licenci k prevenci onemocnění CMV u pacientů po transplantaci v roce 2018 a bude dostupný v roce 2019. Lettermovir není nukleotidový inhibitor a má specifickou anti-CMV aktivitu. V předklinických studiích toxicity nebyl při doporučených dávkách u lidí genotoxický, teratogenní a nezhoršoval fertilitu. Kromě toho nevyplývá z jeho bezpečnostního profilu u lidí žádná konkrétní obava. Kontroluje CMV infekci a onemocnění u pacientů po transplantaci kostní dřeně tím, že dosahuje clearance krevní virové nálože v 50-80 % případů.

Hypotéza výzkumníků je, že mateřská léčba lettermovirem bude inhibovat fetální CMV replikaci lépe než Valaciclovir u symptomaticky infikovaných plodů a povede k vyššímu podílu negativní CMV PCR při narození v pupečníkové krvi. Vzhledem k tomu, že závažnost do značné míry souvisí s replikací viru, clearance virové replikace je platným náhradním koncovým bodem pro klinický výsledek v takových vzácných a fenotypicky variabilních případech

Hlavním cílem výzkumníků je prokázat, že Letermovir podávaný ženám nesoucím plod infikovaný CMV po infekci matky v prvním trimestru zvyšuje podíl novorozenců s negativní CMV PCR v novorozenecké krvi odebrané v prvním dni života nebo v pupečníkové krvi. v případě ukončení těhotenství (TOP) ve srovnání s Valaciclovirem. Primárním cílovým parametrem je podíl negativní CMV PCR (<500 IU/ml) v novorozenecké krvi odebrané v prvním dni života nebo v pupečníkové krvi při ukončení těhotenství

Mezi těmito dvěma rameny bude také porovnáno: podíl asymptomatických novorozenců, celkový růst, podíl dlouhodobých následků ve věku 2 let, tolerance léčby pro matky, plody a novorozence, adherence matek k léčba, vývoj ultrazvukových znaků mezi dnem 0 a týdnem 2, týdnem 4 a týdnem 6 léčby, změny mozkových a placentárních znaků mezi dnem 0 a týdnem 6 léčby, pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), posmrtná vyšetření v případech s lékařským ukončením těhotenství (TOP).