Prenatalne leczenie wrodzonego zakażenia wirusem cytomegalii za pomocą letermowiru w porównaniu z walacyklowirem (CYMEVAL3-step2)

15-20% płodów zakażonych CMV ma objawy, a do 60% tych płodów z objawami ma następstwa poporodowe. Długoterminowymi następstwami są zasadniczo niedobory neurologiczne i utrata słuchu. Długotrwałe następstwa obserwuje się głównie u płodów zakażonych po zakażeniu matki w pierwszym trymestrze ciąży. Fizjopatologia uszkodzeń mózgu i ucha wewnętrznego nie jest całkowicie wyjaśniona, ale zmiany wirusowe i replikacja wirusa odgrywają główną rolę w tym zmienionym rozwoju neurologicznym. Płody z najpoważniejszymi uszkodzeniami mózgu to także te z wysoką replikacją CMV w mózgu i we wszystkich innych narządach. Ponadto infekcja łożyska wpływa na wzrost płodu, powodując ograniczenie wzrostu, a zatem wpływa w ten sposób na rozwój płodu. Wreszcie zakażone płody z wysokim mianem wirusa we krwi w momencie rozpoznania (około 22 tygodnia) są bardziej narażone na objawy po urodzeniu (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Ta korelacja między objawami a wysokim poziomem replikacji wirusa sugeruje, że leczenie przeciwwirusowe, które mogłoby skutecznie hamować replikację wirusa, może być korzystne.

Leczenie przeciwwirusowe noworodków gancyklowirem lub walgancyklowirem jest stosowane od ponad 20 lat i jest zalecane u noworodków zakażonych, u których występują objawy. W dwóch randomizowanych badaniach wykazano, że leczenie to poprawia słuch i zdolności intelektualne noworodków z objawami i zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Poprawa ta jest jednak niewielka. Tę skromną korzyść można prawdopodobnie wytłumaczyć faktem, że zmiany mózgowe powstałe in utero są już utrwalone w okresie noworodkowym. Hipoteza badaczy jest taka, że ​​wczesna prenatalna terapia przeciwwirusowa zakażonych płodów z wysokim ryzykiem uszkodzeń mózgu będzie skuteczniejsza w łagodzeniu długoterminowych następstw niż leczenie noworodków. Prognozę zakażenia płodu można obecnie ustalić na podstawie obrazowania płodu za pomocą ultrasonografii (USG) i rezonansu magnetycznego w połączeniu z badaniami laboratoryjnymi płodu (liczba płytek krwi płodu i miano wirusa). Rokowanie jest złe w przypadku ciężkich uszkodzeń mózgu i dobre, gdy parametry obrazowe i laboratoryjne są prawidłowe. Pomiędzy tymi skrajnościami objawowe płody z objawami pozamózgowymi lub łagodnymi cechami mózgowymi są odpowiednim celem terapii przeciwwirusowej mającej na celu zapobieganie rozwojowi nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.

Trzy leki przeciwwirusowe (gancyklowir, foskarnet i cidofowir), które są zarejestrowane do leczenia zakażenia CMV i choroby u pacjentów z obniżoną odpornością, są inhibitorami nukleotydów i ze względu na ich potencjalne działanie rakotwórcze i teratogenne należy ich unikać w czasie ciąży. Walacyklowir skutecznie zapobiega zakażeniu CMV u pacjentów po przeszczepie, jest bezpieczny w czasie ciąży i skutecznie przenika przez łożysko. Badacze przeprowadzili nierandomizowane, otwarte badanie kliniczne fazy II w celu sprawdzenia skuteczności walacyklowiru u zakażonych płodów. Walacyklowir podawano kobietom, u których płód miał co najmniej 1 niegroźną cechę ultrasonograficzną od diagnozy prenatalnej do porodu. Doprowadziło to do 79% bezobjawowych noworodków w porównaniu z 43% po naturalnej historii choroby. Jednak skuteczność walacyklowiru wydawała się tylko częściowa. Po pierwsze, efekt przeciwwirusowy był częściowy: chociaż miano wirusa we krwi płodu zmniejszało się wraz z leczeniem, 90% leczonych płodów nadal miało wykrywalne DNA CMV we krwi pępowinowej po urodzeniu, a wszystkie miały wykrywalne DNA CMV w ślinie i moczu noworodków. Po drugie, skuteczność kliniczna nie była optymalna, ponieważ tylko 57% płodów z więcej niż 1 cechą ultrasonograficzną urodziło się bezobjawowo, co sugeruje niższą skuteczność walacyklowiru w takich przypadkach.

W związku z tym badacze przyjrzeli się nowym lekom przeciw CMV. Wśród nich tylko Letermowir został zarejestrowany do zapobiegania chorobie CMV u pacjentów po przeszczepie w 2018 roku i będzie dostępny w 2019 roku. Letermowir nie jest inhibitorem nukleotydów i wykazuje specyficzne działanie przeciw CMV. W przedklinicznych badaniach toksyczności nie wykazywał działania genotoksycznego, teratogennego i nie zaburzał płodności w zalecanych dawkach u ludzi. Poza tym nie ma szczególnych obaw związanych z jego profilem bezpieczeństwa u ludzi. Kontroluje infekcję i chorobę CMV u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, usuwając miano wirusa we krwi w 50-80% przypadków.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​leczenie matek letermowirem będzie hamować replikację CMV u płodu lepiej niż walacyklowir u płodów zakażonych objawami i prowadzić do wyższego odsetka ujemnych wyników PCR CMV przy urodzeniu we krwi pępowinowej. Ponieważ ciężkość jest w dużej mierze związana z replikacją wirusa, klirens replikacji wirusa jest ważnym zastępczym punktem końcowym dla wyniku klinicznego w tak rzadkich i fenotypowo zmiennych przypadkach

Głównym celem badaczy jest wykazanie, że letermowir podawany kobietom noszącym płód zakażony CMV po zakażeniu matki w pierwszym trymestrze zwiększa odsetek noworodków z ujemnym wynikiem CMV PCR we krwi noworodków pobranej w pierwszej dobie życia lub w krwi pępowinowej w przypadku przerwania ciąży (TOP) w porównaniu z walacyklowirem. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek ujemnych CMV PCR (<500 IU/ml) we krwi noworodka pobranej w 1. dobie życia lub w krwi pępowinowej po zakończeniu ciąży

W obu grupach zostaną również porównane następujące elementy: odsetek noworodków bezobjawowych, ogólny wzrost, odsetek długoterminowych następstw w wieku 2 lat, tolerancja leczenia matek, płodów i noworodków, przestrzeganie przez matkę zaleceń leczenia, ewolucja cech ultrasonograficznych między dniem 0 a tygodniem 2, tygodniem 4 i tygodniem 6 leczenia, zmiany cech mózgu i łożyska między dniem 0 a tygodniem 6 leczenia, przy użyciu rezonansu magnetycznego (MRI), sekcji zwłok badanie w przypadkach medycznego przerwania ciąży (TOP).