Prænatal behandling af medfødt cytomegalovirusinfektion med letermovir versus valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15-20 % af CMV-inficerede fostre er symptomatiske, og op til 60 % af de symptomatiske fostre har postnatale følgesygdomme. Langsigtede følgesygdomme er hovedsagelig neurologiske mangler og høretab. Langvarige følgesygdomme ses hovedsageligt hos fostre, der er inficeret efter en maternel infektion i første trimester. Fysiopatologien af ​​hjerne- og indre ørelæsioner er ikke fuldstændig belyst, men de virale læsioner og viral replikation spiller en stor rolle i denne ændrede neuroudvikling. Fostre med de mest alvorlige hjernelæsioner er også dem, der udviser høj CMV-replikation i hjernen og i alle andre organer. Desuden påvirker placentainfektion fostervækst, hvilket forårsager vækstbegrænsning og påvirker derfor fosterudviklingen på den måde. Endelig er der større sandsynlighed for, at inficerede fostre med høj viral belastning i blodet ved diagnosen (omkring 22 uger) er symptomgivende ved fødslen (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Denne sammenhæng mellem symptomer og høje niveauer af viral replikation tyder på, at en antiviral behandling, der effektivt kunne inhibere viral replikation, kunne være gavnlig.

Neonatal antiviral behandling med Ganciclovir eller Valganciclovir har været brugt i mere end 20 år og anbefales til inficerede nyfødte, som er symptomatiske. To randomiserede undersøgelser viste, at denne behandling forbedrer hørelse og intellektuelle kapaciteter hos symptomatiske nyfødte med involvering af centralnervesystemet. Denne forbedring er dog kun beskeden. Denne beskedne fordel kan sandsynligvis forklares ved, at cerebrale læsioner udviklet in utero allerede er fikseret i neonatalperioden. Forskernes hypotese er, at tidlig prænatal antiviral behandling til inficerede fostre med høj risiko for cerebrale læsioner vil være mere effektiv til at lindre langsigtede følgesygdomme end neonatal behandling. Prognosen for føtal infektion kan nu fastlægges ved føtal billeddannelse ved ultralyd (US) og MR, kombineret med føtale laboratorieundersøgelser (fostret blodpladetal og virusmængde). Prognosen er dårlig for alvorlige hjernelæsioner og god, når billeddiagnostik og laboratorieparametre er normale. I mellem disse ekstremer er symptomgivende fostre med ekstra-cerebrale eller milde cerebrale træk et passende mål for antiviral terapi med det formål at forhindre udviklingen af ​​irreversibel cerebral skade.

De 3 antivirale lægemidler (Ganciclovir, Foscarnet og Cidofovir), der er godkendt til at behandle CMV-infektion og sygdom hos immunsupprimerede patienter, er nukleotidhæmmere, og på grund af deres potentielle carcinogenicitet og teratogenicitet bør de undgås under graviditet. Valaciclovir er effektivt til at forhindre CMV-infektion hos transplanterede patienter, er sikkert under graviditet og krydser placenta effektivt. Efterforskerne gennemførte et fase II, ikke randomiseret, åbent klinisk forsøg for at teste effektiviteten af ​​Valaciclovir hos inficerede fostre. Valaciclovir blev givet til kvinder, der bar et foster med mindst 1 ikke-alvorlig ultralydsfunktion fra prænatal diagnose til fødslen. Dette førte til 79 % asymptomatiske nyfødte sammenlignet med 43 % efter sygdommens naturlige historie. Virkningen af ​​Valaciclovir virkede dog kun delvis. For det første var den antivirale effekt delvis: Selvom føtalt blods viral mængde faldt med behandlingen, havde 90 % af de behandlede fostre stadig påviselig CMV-DNA i navlestrengsblod ved fødslen, og alle havde påviselig CMV-DNA i neonatalspyt og urin. Og for det andet var den kliniske effekt ikke optimal, da kun 57 % af fostrene med mere end 1 ultralydsfunktion blev født asymptomatiske, hvilket tyder på Valaciclovirs lavere effekt i sådanne tilfælde.

Efterforskerne kiggede derfor på nye anti-CMV-lægemidler. Blandt dem er kun Letermovir blevet godkendt til at forhindre CMV-sygdom hos transplanterede patienter i 2018 og vil være tilgængelig i 2019. Letermovir er ikke en nukleotidhæmmer og har specifik anti-CMV-aktivitet. I prækliniske toksicitetsundersøgelser var det ikke genotoksisk, ikke teratogent og svækkede ikke fertiliteten ved de anbefalede humane doser. Desuden opstår der ingen specifik bekymring fra dets sikkerhedsprofil hos mennesker. Det kontrollerer CMV-infektion og sygdom hos knoglemarvstransplanterede patienter ved at opnå clearance af viral belastning fra blodet i 50-80 % af tilfældene.

Efterforskernes hypotese er, at moderbehandling med Letermovir vil hæmme føtal CMV-replikation bedre end Valaciclovir hos symptomatisk inficerede fostre og føre til en højere andel af negativ CMV PCR ved fødslen i navlestrengsblod. Da sværhedsgraden i høj grad er relateret til viral replikation, er clearance af viral replikation et gyldigt surrogat-endepunkt for kliniske resultater i sådanne sjældne og fænotypisk variable tilfælde

Efterforskernes hovedformål er at påvise, at Letermovir administreret til kvinder, der bærer et CMV-inficeret foster efter en moderinfektion i første trimester, øger andelen af ​​nyfødte med en negativ CMV PCR i neonatalt blod opsamlet på den første levedag eller i navlestrengsblod i tilfælde af graviditetsafbrydelse (TOP) sammenlignet med Valaciclovir. Det primære endepunkt er andelen af ​​negativ CMV PCR (<500 IE/ml) i neonatalt blod opsamlet på den første levedag eller i navlestrengsblod ved graviditetsafbrydelse

Følgende vil også blive sammenlignet mellem de 2 arme: andelen af ​​asymptomatiske nyfødte, den samlede vækst, andelen af ​​langvarige følgesygdomme ved 2 års alderen, behandlingstolerancen for mødre, fostre og nyfødte, moderens tilslutning til behandling, udviklingen af ​​ultralydstræk mellem dag 0 og uge 2, uge ​​4 og uge 6 af behandlingen, ændringerne i cerebrale og placentale træk mellem dag 0 og uge 6 af behandlingen, ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), post-mortem undersøgelse i tilfælde med medicinsk afbrydelse af graviditeten (TOP).