年轻活跃的挪威越野滑雪者 (XCS) 中 Jarlsberg 奶酪的剂量估算

目的

• 估计 Jarlsberg 奶酪的每日 OED 与年轻、活跃的女性和男性越野滑雪者 (XCS) 中血清总骨钙素 (tOC) 水平升高相关。
• 评估每日摄入 Jarlsberg 奶酪对增加肌肉力量、峰值摄氧量和骨矿物质密度的影响。

研究人群：研究人群由 18 岁以上的男女活跃越野滑雪者 (XCS) 组成。 该研究分为一名女性和一名男性 XCS 研究组。

试验治疗：假定 Jarlsberg 奶酪的最佳每日摄入量具有 [20 - 100] 克/天的剂量窗口，女性和男性的起始剂量均为 47 克/天。 收到的奶酪包装为 250 克，分为 16 片，每片 15.625 克。 47克代表3片奶酪。

设计和随机化：研究的女性和男性组将作为开放的双组患者内反应曲面通路 (RSP) 研究同样进行，具有三个设计水平和倾斜的起始剂量。 这两个部分将通过相同的 RSP 设计分别并行执行。

主要结果变量将分为以下四类：

1. tOC 水平低至中度增加：[0- 10%> 最近 4 周
2. tOC 水平大幅增加：过去 4 周≥10%
3. tOC 水平低度至中度降低：<0 - 10% > 过去 4 周
4. tOC 水平大幅降低：过去 4 周≥ 10%

双臂中的 10 个 XCS 将包含在第一个设计水平中，并且在四个星期内每天都会接受起始剂量的 Jarlsberg 奶酪。 tOC 从基线到 4 周的个体增加将用于计算第二个设计水平中 XCS 的剂量。 第二个设计中单独增加的 tOC 将决定第三个设计水平中使用的奶酪的每日剂量。

绝经前健康女性的 OED 先前估计为每天 57 克 Jarlsberg 奶酪。 尚不清楚该 OED 是否与活性 XCS 不同并取决于性别和年龄。 1 根据之前在健康绝经前妇女中进行的剂量反应研究，本研究中的初始剂量窗口设置为 [20 - 100] 克.

根据先验知识，tOC 在 Jarlsberg 奶酪剂量中遵循二次函数。1 骨钙素似乎随着剂量的增加而增加，直至达到最大值 (OED)，并随着奶酪摄入量的增加而降低。 OED 可能低于 60 克/天的初始剂量窗口的中点。 为了优化估计程序，将选择 47 克/天的倾斜起始剂量或 3 片 Jarlsberg 奶酪。

这给出了 [20 - 74] 克/天的调整起始剂量窗口。 如果第一个设计水平中所有五个相同性别的 XCS 的结果报告 tOC 水平增加 < 10%，则 RSP 程序建议在第二个设计水平中最大程度地增加 Jarlsberg 奶酪的每日摄入量。 然后，新的起始剂量窗口将以先前使用的起始剂量作为下限进行更改。 2 在本研究中，第二个设计水平的调整剂量窗口将为 [47 - 85] 克/天，新的起始剂量为 66 克/天。 如果在设计水平上获得的结果建议下一个水平使用不同的剂量，则将遵循通用的 RSP 程序。

主要变量：主要响应变量将是从给定设计水平的基线起 4 周后 tOC 水平的变化。 骨钙素比率 R0 定义为羧化骨钙素 (uOC) 和欠羧化骨钙素 (ucOC) 之间的比率 = [cOC / ucOC]，以及维生素 K2 和不同变体 MK-7、MK-8、MK-9 和 MK -9(4H) 将用作辅助变量。 饮食登记将在筛选时和每 4 周进行一次。 此外，将在筛选时和研究结束时（第 12 周）测量肌肉力量、峰值摄氧量和骨矿物质密度 (BMD) 的增加。 用于测量 HbA1C 和脂质的血液样本；胶原蛋白 (CTX-1) 和原胶原蛋白 (PINP)；雌二醇和睾酮；黄体酮和 FSH 将在筛选时和研究第 12 周的最后一次访视时服用。 不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE) 将用于在每次调查访视时登记不良事件 (AE) 和毒性评分。

研究程序：符合纳入标准但不符合任何排除标准且愿意知情同意参与的参与者将接受开始研究的预约。 筛选时将记录所有人口统计数据、社会因素、疾病史和生命体征。

用于测量血液学和生化变量、HbA1C 和脂质的血液样本；胶原蛋白 (CTX-1) 和原胶原蛋白 (PINP)；雌二醇和睾酮； LH、FSH 和 SHBG 将在筛选时进行。 此外，在开始临床部分之前，将记录肌肉力量、峰值 VO2 和 BMD。

该设计由每个研究组内的三个设计水平组成。 将在筛选时和每天摄入确定剂量的 Jarlsberg 奶酪后每四个星期进行一次测量。 将要求所有参与者在研究期间不要改变他们通常的食物摄入量，除了用每天接受的 Jarlsberg 剂量代替其他奶酪。 临床检查、用于骨钙素测量的血液采样和饮食登记将在研究期间每第四周进行一次，包括随访。 身体检查包括生命体征、CTCAE 和伴随用药的变化的登记。 将采集血液样本以测量 tOC、cOC 和 ucOC 以及维生素 K。采集血液样本以测量 HbA1C 和脂质；胶原蛋白 (CTX-1) 和原胶原蛋白 (PINP)；雌二醇和睾酮； LH 和 FSH；将在研究的最后一次访问（第 12 周）时获取血液学和生化变量。 此外，将在第 12 周记录肌肉力量、峰值 VO2 和 BMD。

样本量：将包括 10 名女性和 10 名男性 XCS，执行并完成研究。 在患者内 RSP 模型中，每组推荐的最少参与者人数为 8 人