Dosisschatting van Jarlsberg-kaas bij jonge, actieve Noorse langlaufers (XCS)

Doel

• Om de dagelijkse OED van Jarlsberg-kaas te schatten in verband met een verhoogd totaal serum-osteocalcine (tOC) -niveau bij jonge, actieve vrouwelijke en mannelijke langlaufers (XCS).
• Om het effect te schatten van de dagelijkse inname van Jarlsberg-kaas op verhoogde spierkracht, maximale VO2 en botmineraaldichtheid.

Studiepopulatie: De studiepopulatie bestaat uit actieve langlaufers (XCS) van beide geslachten ouder dan 18 jaar. De studie is gescheiden in een vrouwelijke en een mannelijke XCS-studiearm.

Proefbehandeling: Aangenomen wordt dat de optimale dagelijkse inname van Jarlsberg-kaas een dosisvenster heeft van [20 - 100] gram/dag en een startdosis van 47 gram/dag voor zowel vrouwen als mannen. De kaas wordt geleverd in een verpakking van 250 gram verdeeld in 16 plakken van 15.625 gram. 47 gram staat voor 3 plakken kaas.

Opzet en randomisatie: De vrouwelijke en de mannelijke tak van het onderzoek zullen op gelijke wijze worden uitgevoerd als een open, tweearmig binnen-patiënt Response Surface Pathway (RSP)-onderzoek met drie opzetniveaus en scheve startdosis. De twee delen worden afzonderlijk parallel uitgevoerd met een identiek RSP-design.

De belangrijkste uitkomstvariabele wordt ingedeeld in de volgende vier categorieën:

1. Lage tot matige stijging van het tOC-niveau: [0- 10%> de laatste 4 weken
2. Sterke stijging van het tOC-niveau: ≥10% de laatste 4 weken
3. Lage tot matige daling van het tOC-niveau: <0 - 10% > de laatste 4 weken
4. Sterke daling van het tOC-niveau: ≥ 10% de laatste 4 weken

Tien XCS in beide armen zullen worden opgenomen in het eerste ontwerpniveau en ze krijgen allemaal de startdosis Jarlsberg-kaas elke dag in vier weken. De individuele toename in tOC vanaf baseline tot vier weken zal worden gebruikt om de doses voor de XCS in het tweede ontwerpniveau te berekenen. De individuele verhoging van de tOC in het tweede ontwerp bepaalt de dagelijkse dosis kaas die in het derde ontwerpniveau wordt gebruikt.

De OED voor gezonde vrouwen in de pre-menopauzale leeftijd werd eerder geschat op 57 gram Jarlsberg-kaas per dag. Het is niet bekend of deze OED zal verschillen van actieve XCS en afhankelijk is van geslacht en leeftijd.1 Het initiële dosisvenster in dit onderzoek was ingesteld op [20 - 100] gram op basis van het eerdere dosis-responsonderzoek bij gezonde premenopauzale vrouwen .

Op basis van eerdere kennis volgt de tOC een kwadratische functie in de dosis Jarlsberg-kaas.1 De osteocalcine lijkt toe te nemen bij toenemende dosis tot een maximum (OED) en neemt af bij hogere inname van de kaas. OED kan onder het midden van het initiële dosisvenster van 60 gr/dag liggen. Om de schattingsprocedure te optimaliseren zal met de scheve startdosis van 47g/dag of 3 plakjes Jarlsberg kaas gekozen worden.

Dit geeft een aangepast startdosisvenster van [20 - 74] gr/dag. Als de resultaten van alle vijf XCS van gelijk geslacht in het eerste ontwerpniveau een stijging van < 10% in het tOC-niveau melden, beveelt de RSP-procedure een maximale escalatie aan in de dagelijkse inname van Jarlsberg-kaas in het tweede ontwerpniveau. Het nieuwe startdosisvenster wordt dan gewijzigd met de eerder gebruikte startdosis als ondergrens.2 In de huidige studie zal het aangepaste dosisvenster voor het tweede ontwerpniveau dan [47 - 85] g/dag zijn met de nieuwe startdosis van 66 g/dag. In het geval dat de verkregen resultaten op ontwerpniveau verschillende doses aanbevelen voor gebruik voor het volgende niveau, zal de gebruikelijke RSP-procedure worden gevolgd.

Hoofdvariabelen: De belangrijkste responsvariabele is de verandering in het tOC-niveau na vier weken vanaf de basislijn van het gegeven ontwerpniveau. De osteocalcine ratio R0 gedefinieerd als de verhouding tussen gecarboxyleerde osteocalcine (uOC) en ondergecarboxyleerde osteocalcine (ucOC) = [cOC / ucOC], samen met vitamine K2 en de verschillende varianten MK-7, MK-8,MK-9 en MK -9(4H) wordt gebruikt als secundaire variabelen. Dieetregistratie vindt plaats bij de screening en om de 4 weken. Bovendien zullen de toename in spierkracht, piek VO2 en botmineraaldichtheid (BMD) worden gemeten bij de screening en aan het einde van het onderzoek (week 12). Bloedmonsters voor metingen van HbA1C en Lipiden; Collageen (CTX-1) en Procollageen (PINP); Estradiol en testosteron; Progesteron en FSH worden ingenomen bij de screening en bij het laatste bezoek in week 12 van het onderzoek. De Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (CTCAE) zal worden gebruikt voor registratie van Adverse Events (AE) en toxiciteitsscore bij elk onderzoeksbezoek.

Onderzoeksprocedure: Deelnemers die voldoen aan de inclusiecriteria, niet voldoen aan een van de uitsluitingscriteria en bereid zijn om geïnformeerde toestemming te geven voor deelname, krijgen een afspraak voor het starten van het onderzoek. Alle demografische gegevens, sociale factoren, ziektegeschiedenis en vitale functies worden bij de screening geregistreerd.

Bloedmonsters voor metingen van hematologische en biochemische variabelen, HbA1C en Lipiden; Collageen (CTX-1) en Procollageen (PINP); Estradiol en testosteron; Bij de screening worden LH, FSH en SHBG afgenomen. Bovendien worden spierkracht, piek VO2 en BMD geregistreerd voordat het klinische gedeelte begint.

Het ontwerp bestaat uit drie ontwerpniveaus binnen elke studiearm. De meting vindt plaats bij de screening en om de vier weken na de dagelijkse inname van de vastgestelde dosis Jarlsberg-kaas. Alle deelnemers wordt gevraagd om tijdens het onderzoek niets te veranderen aan hun gebruikelijke inname van voedsel, behalve het vervangen van andere kaas door de ontvangen dagelijkse dosis Jarlsberg. Klinisch onderzoek, bloedafname voor osteocalcinemeting en dieetregistratie zullen tijdens de studie om de vier weken worden uitgevoerd, inclusief follow-up. Het lichamelijk onderzoek omvat registratie van vitale functies, CTCAE en wijziging van gelijktijdig toegediende medicatie. Er wordt bloed afgenomen voor metingen van tOC, cOC en ucOC en vitamine K. Bloedafname voor metingen van HbA1C en Lipiden; Collageen (CTX-1) en Procollageen (PINP); Estradiol en testosteron; LH en FSH; hematologische en biochemische variabelen zullen worden afgenomen tijdens het laatste bezoek in het onderzoek (week 12). Bovendien worden de spierkracht, piek VO2 en BMD geregistreerd in week 12.

Steekproefomvang: Tien vrouwelijke en 10 mannelijke XCS verdeeld worden opgenomen, voeren het onderzoek uit en voltooien het. Het minimaal aanbevolen aantal deelnemers in elke arm in een RSP-model binnen de patiënt is 8