Dosisschätzung von Jarlsberg-Käse bei jungen, aktiven norwegischen Langläufern (XCS)

Ziel

• Abschätzung der täglichen OED von Jarlsberg-Käse im Zusammenhang mit einem erhöhten Gesamtserum-Osteocalcinspiegel (tOC) bei jungen, aktiven weiblichen und männlichen Langläufern (XCS).
• Um die Wirkung der täglichen Einnahme von Jarlsberg-Käse auf die erhöhte Muskelkraft, die maximale VO2 und die Knochenmineraldichte abzuschätzen.

Studienpopulation: Die Studienpopulation besteht aus aktiven Langläufern (XCS) beiderlei Geschlechts über 18 Jahren. Die Studie ist in einen weiblichen und einen männlichen XCS-Studienarm unterteilt.

Versuchsbehandlung: Es wird angenommen, dass die optimale tägliche Aufnahme von Jarlsberg-Käse ein Dosisfenster von [20 - 100] Gramm/Tag und eine Anfangsdosis von 47 Gramm/Tag für Frauen und Männer hat. Der Käse wird in einer Packung von 250 Gramm geliefert, die in 16 Scheiben von 15,625 Gramm aufgeteilt ist. 47 Gramm entsprechen 3 Scheiben Käse.

Design und Randomisierung: Der weibliche und der männliche Arm der Studie werden gleichermaßen als offene, zweiarmige Response-Surface-Pathway-Studie (RSP) innerhalb des Patienten mit drei Designleveln und schiefer Anfangsdosis durchgeführt. Die beiden Teile werden separat parallel mit identischem RSP-Design aufgeführt.

Die Hauptergebnisvariable wird in die folgenden vier Kategorien eingeteilt:

1. Niedriger bis mäßiger Anstieg des tOC-Spiegels: [0-10 % > in den letzten 4 Wochen
2. Hoher Anstieg des tOC-Spiegels: ≥10 % in den letzten 4 Wochen
3. Geringe bis mäßige Abnahme des tOC-Spiegels: <0 - 10 % > in den letzten 4 Wochen
4. Starker Abfall des tOC-Spiegels: ≥ 10 % in den letzten 4 Wochen

Zehn XCS in beiden Armen werden in die erste Designstufe aufgenommen und alle erhalten in vier Wochen jeden Tag die Anfangsdosis Jarlsberg-Käse. Der individuelle Anstieg der tOC vom Ausgangswert bis vier Wochen wird verwendet, um die Dosen für das XCS in der zweiten Designstufe zu berechnen. Die individuelle Erhöhung tOC im zweiten Design entscheidet über die täglichen Käsedosen, die in der dritten Designebene verwendet werden.

Die OED für gesunde Frauen im prämenopausalen Alter wurde zuvor auf 57 Gramm Jarlsberg-Käse pro Tag geschätzt. Es ist nicht bekannt, ob sich diese OED von aktivem XCS unterscheidet und von Geschlecht und Alter abhängt.1 Das Anfangsdosisfenster in dieser Studie wurde basierend auf der vorherigen Dosis-Wirkungs-Studie bei gesunden Frauen vor der Menopause auf [20 - 100] Gramm festgelegt .

Basierend auf dem bisherigen Wissen folgt die tOC einer quadratischen Funktion in der Jarlsberg-Käse-Dosis.1 Das Osteocalcin scheint mit zunehmender Dosis bis zu einem Maximum (OED) anzusteigen und sinkt bei höherer Aufnahme des Käses. OED kann unter dem Mittelpunkt des Anfangsdosisfensters von 60 g/Tag liegen. Zur Optimierung des Schätzverfahrens wird die verzerrte Anfangsdosis von 47 g/Tag oder 3 Scheiben Jarlsberg-Käse gewählt.

Dies ergibt ein angepasstes Anfangsdosisfenster von [20 - 74] g/Tag. Falls die Ergebnisse aller fünf gleichgeschlechtlichen XCS in der ersten Designebene einen Anstieg < 10 % des tOC-Niveaus ergeben, empfiehlt das RSP-Verfahren eine maximale Eskalation der täglichen Einnahme von Jarlsberg-Käse in der zweiten Designebene. Das neue Anfangsdosisfenster wird dann mit der zuvor verwendeten Anfangsdosis als Untergrenze geändert.2 In der vorliegenden Studie beträgt das angepasste Dosisfenster für die zweite Designstufe dann [47 - 85] g/Tag mit der neuen Anfangsdosis von 66 g/Tag. Falls die auf der Entwurfsebene erzielten Ergebnisse andere Dosierungen für die nächste Ebene empfehlen, wird das allgemeine RSP-Verfahren befolgt.

Hauptvariablen: Die Hauptreaktionsvariable ist die Änderung des tOC-Niveaus nach vier Wochen ab dem Ausgangswert des gegebenen Designniveaus. Das Osteocalcinverhältnis R0 ist definiert als das Verhältnis zwischen carboxyliertem Osteocalcin (uOC) und untercarboxyliertem Osteocalcin (ucOC) = [cOC / ucOC], zusammen mit Vitamin K2 und den verschiedenen Varianten MK-7, MK-8, MK-9 und MK -9(4H) werden als sekundäre Variablen verwendet. Die Diätregistrierung wird beim Screening und alle 4 Wochen durchgeführt. Zusätzlich werden die Zunahme der Muskelkraft, der maximalen VO2 und der Knochenmineraldichte (BMD) beim Screening und am Ende der Studie (Woche 12) gemessen. Blutproben für HbA1C- und Lipidmessungen; Kollagen (CTX-1) und Prokollagen (PINP); Östradiol und Testosteron; Progesteron und FSH werden beim Screening und beim letzten Besuch in Woche 12 der Studie genommen. Die Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE) wird für die Registrierung von unerwünschten Ereignissen (AE) und Toxizitätswerten bei jedem Untersuchungsbesuch verwendet.

Studienablauf: Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, keines der Ausschlusskriterien erfüllen und bereit sind, der Teilnahme nach Aufklärung zuzustimmen, erhalten einen Termin zum Studienbeginn. Alle demografischen Daten, sozialen Faktoren, Krankheitsgeschichte und Vitalfunktionen werden beim Screening erfasst.

Blutproben zur Messung hämatologischer und biochemischer Variablen, HbA1C und Lipide; Kollagen (CTX-1) und Prokollagen (PINP); Östradiol und Testosteron; LH, FSH und SHBG werden beim Screening gemessen. Zusätzlich werden Muskelstärke, Peak VO2 und BMD vor Beginn des klinischen Teils aufgezeichnet.

Das Design besteht aus drei Designebenen innerhalb jedes Studienarms. Die Messung erfolgt beim Screening und alle vier Wochen nach der täglichen Einnahme der festgelegten Dosis Jarlsberg-Käse. Alle Teilnehmer werden gebeten, während der Studie nichts an ihrer üblichen Nahrungsaufnahme zu ändern, außer anderen Käse durch die erhaltene Tagesdosis Jarlsberg zu ersetzen. Klinische Untersuchung, Blutentnahme zur Osteocalcinmessung und Diätregistrierung werden während der Studie einschließlich der Nachsorge jede vierte Woche durchgeführt. Die körperliche Untersuchung umfasst die Registrierung von Vitalzeichen, CTCAE und Änderung der Begleitmedikation. Blutentnahmen werden für Messungen von tOC, cOC und ucOC und Vitamin K entnommen. Blutentnahmen für Messungen von HbA1C und Lipiden; Kollagen (CTX-1) und Prokollagen (PINP); Östradiol und Testosteron; LH und FSH; hämatologische und biochemische Variablen werden beim letzten Besuch in der Studie (Woche 12) erhoben. Zusätzlich werden in Woche 12 Muskelkraft, Peak VO2 und BMD aufgezeichnet.

Stichprobengröße: Zehn weibliche und zehn männliche XCS-Teilnehmer werden eingeschlossen, führen die Studie durch und vervollständigen sie. Die empfohlene Mindestteilnehmerzahl in jedem Arm eines RSP-Modells innerhalb des Patienten beträgt 8