Stima della dose di formaggio Jarlsberg in sciatori di fondo norvegesi giovani e attivi (XCS)

Scopo

• Stimare l'OED giornaliera del formaggio Jarlsberg correlata all'aumento del livello sierico totale di osteocalcina (tOC) negli sciatori di fondo giovani, attivi di sesso femminile e maschile (XCS).
• Per stimare l'effetto dell'assunzione giornaliera di formaggio Jarlsberg sull'aumento della forza muscolare, del VO2 di picco e della densità minerale ossea.

Popolazione dello studio: la popolazione dello studio è composta da sciatori di fondo attivi (XCS) di entrambi i sessi di età superiore ai 18 anni. Lo studio è suddiviso in un braccio di studio XCS femminile e uno maschile.

Trattamento di prova: si presume che l'assunzione giornaliera ottimale di formaggio Jarlsberg abbia una finestra di dosaggio di [20 - 100] grammi/giorno e una dose iniziale di 47 grammi/giorno sia per le donne che per i maschi. Il formaggio viene ricevuto in confezione da 250 grammi suddivisa in 16 fette da 15.625 grammi. 47 grammi rappresentano 3 fette di formaggio.

Disegno e randomizzazione: il braccio femminile e quello maschile dello studio saranno eseguiti allo stesso modo come uno studio RSP (Response Surface Pathway) aperto a due bracci all'interno del paziente con tre livelli di progettazione e dose iniziale distorta. Le due parti saranno eseguite separatamente in parallelo con identico design RSP.

La principale variabile di risultato sarà classificata nelle seguenti quattro categorie:

1. Aumento da basso a moderato del livello di tOC: [0-10%> nelle ultime 4 settimane
2. Elevato aumento del livello di tOC: ≥10% nelle ultime 4 settimane
3. Diminuzione da bassa a moderata del livello di tOC: <0 - 10% > nelle ultime 4 settimane
4. Forte diminuzione del livello di tOC: ≥ 10% nelle ultime 4 settimane

Dieci XCS in entrambe le braccia saranno inclusi nel primo livello di progettazione e tutti riceveranno la dose iniziale di formaggio Jarlsberg ogni giorno in quattro settimane. L'aumento individuale di tOC dal basale a quattro settimane verrà utilizzato per calcolare le dosi per l'XCS nel secondo livello di progettazione. L'incremento individuale di tOC nel secondo disegno deciderà le dosi giornaliere di formaggio da utilizzare nel terzo livello di disegno.

L'OED per le donne sane in età pre-menopausa era precedentemente stimato a 57 grammi di formaggio Jarlsberg al giorno. Non è noto se questo OED sarà diverso dall'XCS attivo e dipenderà dal sesso e dall'età.1 La finestra di dosaggio iniziale in questo studio è stata fissata a [20 - 100] grammi sulla base del precedente studio dose-risposta in donne sane in pre-menopausa .

In base alle conoscenze precedenti, il tOC segue una funzione quadratica nella dose di formaggio Jarlsberg.1 L'osteocalcina sembra aumentare con l'aumentare della dose fino a un massimo (OED) e si riduce per una maggiore assunzione di formaggio. L'OED potrebbe essere al di sotto del punto medio della finestra della dose iniziale di 60 gr/die. Per ottimizzare la procedura di stima con la dose iniziale distorta di 47 g/giorno o 3 fette di formaggio Jarlsberg saranno scelte.

Ciò fornisce una finestra di dose iniziale aggiustata di [20 - 74] gr/die. Nel caso in cui i risultati di tutti e cinque gli XCS di uguale genere nel primo livello di progettazione riportino un aumento < 10% del livello tOC, la procedura RSP raccomanda un aumento massimo nell'assunzione giornaliera di formaggio Jarlsberg nel secondo livello di progettazione. La nuova finestra di dose iniziale verrà quindi modificata con la dose iniziale utilizzata in precedenza come limite inferiore.2 Nel presente studio la dose-finestra aggiustata per il secondo livello di progettazione sarà quindi [47 - 85] g/giorno con la nuova dose iniziale di 66 g/giorno. Nel caso in cui i risultati ottenuti a livello di progettazione suggeriscano dosi diverse da utilizzare per il livello successivo, si seguirà la procedura RSP comune.

Variabili principali: la variabile di risposta principale sarà la variazione del livello di tOC dopo quattro settimane dal basale del livello di progettazione indicato. Il rapporto di osteocalcina R0 definito come il rapporto tra osteocalcina carbossilata (uOC) e osteocalcina sottocarbossilata (ucOC) = [cOC / ucOC], insieme alla vitamina K2 e alle diverse varianti MK-7, MK-8,MK-9 e MK -9(4H) verrà utilizzato come variabile secondaria. La registrazione della dieta verrà eseguita allo screening e ogni 4 settimane. Inoltre, l'aumento della forza muscolare, del picco VO2 e della densità minerale ossea (BMD) sarà misurato allo screening e alla fine dello studio (settimana 12). Prelievi di sangue per misurazioni di HbA1C e Lipidi; Collagene (CTX-1) e Procollagene (PINP); Estradiolo e Testosterone; Il progesterone e l'FSH verranno presi allo screening e all'ultima visita alla settimana 12 nello studio. I Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTCAE) verranno utilizzati per la registrazione degli eventi avversi (AE) e il punteggio di tossicità ad ogni visita di indagine.

Procedura dello studio: i partecipanti, che soddisfano i criteri di inclusione, non soddisfano nessuno dei criteri di esclusione e disposti a dare il consenso informato alla partecipazione riceveranno un appuntamento per l'inizio dello studio. Tutti i dati demografici, i fattori sociali, la storia della malattia e i segni vitali saranno registrati allo screening.

Prelievi ematici per misure di variabili ematologiche e biochimiche, HbA1C e Lipidi; Collagene (CTX-1) e Procollagene (PINP); Estradiolo e Testosterone; LH, FSH e SHBG saranno presi allo screening. Inoltre, la forza muscolare, il picco VO2 e la densità minerale ossea verranno registrati prima di iniziare la parte clinica.

Il progetto si compone di tre livelli di progettazione all'interno di ciascun braccio di studio. La misurazione verrà effettuata allo screening e ogni quattro settimane dopo l'assunzione giornaliera della dose stabilita di formaggio Jarlsberg. A tutti i partecipanti verrà chiesto di non modificare nulla nella loro comune assunzione di cibo durante lo studio tranne che per sostituire altro formaggio con la dose giornaliera ricevuta di Jarlsberg. L'esame clinico, il prelievo di sangue per la misurazione dell'osteocalcina e la registrazione della dieta verranno eseguiti ogni quattro settimane durante lo studio, compreso il follow-up. L'esame fisico include la registrazione dei segni vitali, CTCAE e la modifica dei farmaci concomitanti. Verranno prelevati campioni di sangue per le misurazioni di tOC, cOC e ucOC e vitamina K. Prelievi di sangue per le misurazioni di HbA1C e lipidi; Collagene (CTX-1) e Procollagene (PINP); Estradiolo e Testosterone; LH e FSH; le variabili ematologiche e biochimiche saranno prese all'ultima visita nello studio (settimana 12). Inoltre, alla settimana 12 verranno registrati la forza muscolare, il picco VO2 e la densità minerale ossea.

Dimensione del campione: dieci XCS femminili e 10 maschi divisi saranno inclusi, eseguiranno e completeranno lo studio. Il numero minimo di partecipanti raccomandato in ciascun braccio in un modello RSP intra-paziente è 8