F16IL2 联合 Nivolumab 治疗非小细胞肺癌患者 (Nivokin)

纳入标准：

1. 18-75岁的患者。
2. 根据第 8 版 TNM 分类为 IVA 或 IVB 期的组织学或细胞学证明为局部晚期 NSCLC 的受试者。 病理特征必须足以将患者定义为具有鳞状或非鳞状组织学。
3. 以前使用基于铂的第一线治疗方案进行的 NSCLC 治疗，有或没有维持治疗，并记录了疾病进展。 一线铂类治疗必须包括至少 4 个周期。
4. 已知 EGFR 基因致敏突变的患者必须经历过疾病进展（治疗期间或治疗后）或对阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼或另一种获准用于治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 EGFR-TKI 治疗不耐受。 具有已知 ALK 融合致癌基因的患者必须经历过疾病进展（治疗期间或治疗后）或对克唑替尼或另一种批准用于治疗具有 ALK 融合致癌基因的患者的 NSCLC 的 ALK-TKI 治疗不耐受。
5. 可获得可评估的肿瘤组织（FFPE组织块或未染色的肿瘤组织切片）；新鲜的或存档的。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1。
7. 患者必须具有至少一个通过 RECIST 标准 1.1 定义的计算机断层扫描或 MRI 可一维测量的病变。
8. 如果照射区域不是可测量或可评估疾病的唯一来源，并且如果放射治疗不是在研究治疗给药后 4 周内进行的，则允许事先进行放射治疗。
9. 任何先前治疗（包括手术、放疗、化疗）的所有急性毒性作用（不包括脱发和疲劳）必须符合国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) (v4.03) 等级≤1。

10. 将评估所有基线实验室要求，并应在治疗开始后 21 天内获得。 筛选实验室值必须符合以下标准：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L，血小板 ≥ 100 x 109/L，血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dl。
    • 碱性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3 x 参考范围上限 (ULN)，总胆红素 ≤ 2.0 mg/L，除非肿瘤累及肝脏，在这种情况下转氨酶水平可能≤ 5 x ULN。
    • 肌酐 ≤ 1.5 ULN 或肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。
11. 预计寿命至少为 12 周。
12. 育龄女性血清妊娠试验阴性*。
13. 记录在案的 HIV、HBV 和 HCV 阴性检测。 对于 HBV 血清学：需要测定 HBsAg、抗-HBsAg-Ab 和抗-HBcAg-Ab。 对于血清学记录先前接触过 HBV 的患者（即没有疫苗接种史的抗 HBsAb 和/或抗 HBcAb），需要阴性血清 HBV-DNA。 对于 HCV：HCV RNA 或 HCV 抗体检测。 HCV 抗体检测呈阳性但未检测到表明当前未感染的 HCV RNA 的受试者符合条件。
14. 结核病试验阴性（例如 Mantoux 或 Quantiferon 测定）

15. 书面知情同意书。

    • 受试者或法定代表必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理一部分的协议相关程序之前获得。

    • 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。

      • 育龄妇女 (WOCBP) 从筛选到最后一次研究药物给药后的六个月内必须使用高效避孕方法，如医学负责人发布的“临床试验中避孕和妊娠试验建议”所定义机构的临床试验促进小组 (www.hma.eu/ctfg.html) 其中包括，例如，与抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞或输精管切除术相关的仅孕激素或联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药。 治疗访视结束时将重复进行妊娠试验。

有生育能力的女性被定义为经历过月经初潮、未绝经（12 个月无其他医学原因没有月经）且未永久绝育（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）的女性。

排除标准：

A。癌症特异性排除

1. 在研究治疗给药后 4 周内进行的任何肿瘤治疗（化疗、癌症生物制剂或研究性治疗）。
2. 不受控制的肿瘤相关疼痛；需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。
3. 活动性症状性中枢神经系统转移。 如果 CNS 转移已得到治疗并且受试者在首次给予研究治疗之前至少 4 周内神经功能恢复到基线（除了与 CNS 治疗相关的残留体征或症状），则受试者符合条件。
4. 受试者必须在入组前至少 2 周内停用皮质类固醇，或者每天服用 ≤ 10 mg 泼尼松（或等效药物）的稳定剂量或递减剂量。

5. 癌性脑膜炎

   b.一般医疗排除

6. 在原发部位或组织学上与本研究中正在评估的癌症或在研究开始前 < 5 年内接受过治愈性治疗的任何癌症不同的既往或并发癌症，宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱肿瘤除外。
7. 孕妇和哺乳期妇女。
8. 不受控制的医疗状况被认为是使用研究药物治疗的高风险（例如 不稳定型糖尿病、腔静脉综合征、不受控制的胸腔积液、心包积液）。
9. 先前进行过同种异体骨髓移植或实体器官移植。
10. 心力衰竭（> II 级，纽约心脏协会标准 - NYHA）。
11. 最近 12 个月内有急性或亚急性冠状动脉综合征的病史，包括心肌梗塞、不稳定或严重稳定型心绞痛。
12. 不可逆转的心律失常需要永久药物治疗。
13. 过去 12 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
14. 根据 WHO 标准的严重或未控制的高血压。
15. 缺血性外周血管疾病（IIb-IV 级）。
16. 有记录的病史或活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：
17. 皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发），
18. 稳定的 1 型糖尿病，
19. 仅需要激素替代的自身免疫性甲状腺炎。
20. 存在原发性或继发性免疫缺陷。
21. 在研究治疗药物给药后 4 周内发生重大创伤，包括手术（如腹部/心脏/胸部手术）。
22. 已知对 IL-2 或其他静脉内给药的人类蛋白质/肽/抗体过敏史。
23. 神经病变 > 2 级。
24. 存在活动性和不受控制的感染或其他严重并发疾病，根据研究者的意见，这会使患者处于不适当的风险或干扰研究。
25. 受试者不太可能遵守协议，例如 不合作的态度，无法返回进行后续访问，并且不太可能完成研究。

26. 任何使患者不希望参加研究或可能危及对方案的依从性的严重伴随病症。

    C。与药物相关的排除标准

27. 在研究治疗开始前 4 周内使用任何研究药物进行治疗。
28. 在研究治疗药物给药后 7 天内接受造血生长因子或免疫调节剂治疗。
29. 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受免疫抑制治疗。
30. 任何需要在研究药物开始前 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症（在没有任何活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量）
31. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）进行治疗).
32. 有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或处理的间质性肺病
33. 在第 1 周期第 1 天之前的 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于 IFN 和 IL-2）进行治疗。