F16IL2 v kombinaci s nivolumabem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (Nivokin)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18-75 let.
2. Subjekty s histologicky nebo cytologicky dokumentovaným lokálně pokročilým NSCLC, kteří mají stadium IVA nebo IVB podle 8. klasifikace TNM. Patologická charakterizace musí být dostatečná k tomu, aby bylo možné definovat pacienty buď jako skvamózní nebo neskvamózní histologii.
3. Předchozí léčba/léčba NSCLC s režimem první linie terapie na bázi platiny s udržovací terapií nebo bez ní a zdokumentovaná progrese onemocnění. Léčba první linie na bázi platiny se musí skládat alespoň ze 4 cyklů.
4. U pacientů se známou senzibilizující mutací v genu EGFR musí dojít k progresi onemocnění (během léčby nebo po ní) nebo k nesnášenlivosti léčby afatinibem, erlotinibem, gefitinibem nebo jiným EGFR-TKI schváleným pro léčbu EGFR-mutovaného NSCLC. U pacientů se známým fúzním onkogenem ALK u pacientů s fúzním onkogenem ALK musí dojít k progresi onemocnění (během nebo po léčbě) nebo k nesnášenlivosti léčby krizotinibem nebo jiným ALK-TKI schváleným pro léčbu NSCLC.
5. Dostupná hodnotitelná nádorová tkáň (buď tkáňový blok FFPE nebo neobarvený řez nádorové tkáně); čerstvé nebo archivní.
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Pacienti musí mít alespoň jednu jednorozměrně měřitelnou lézi pomocí počítačové tomografie nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1.
8. Předchozí radiační terapie je povolena, pokud ozařovaná oblast není jediným zdrojem měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění a pokud radiační terapie není do 4 týdnů od podání studijní léčby.
9. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie a únavy) jakékoli předchozí terapie (včetně chirurgického zákroku, radiační terapie, chemoterapie) musí být vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) (CTCAE) (v4.03) Stupeň ≤ 1.

10. Budou posouzeny všechny základní laboratorní požadavky a měly by být získány do 21 dnů od zahájení léčby. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x horní hranice referenčního rozmezí (ULN) a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/l, pokud nejsou postižena játra nádorem, v takovém případě transamináza úrovně by mohly být ≤ 5 x ULN.
    • Kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.
11. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
12. Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku*.
13. Zdokumentovaný negativní test na HIV, HBV a HCV. Pro sérologii HBV: je vyžadováno stanovení HBsAg, anti-HBsAg-Ab a anti-HBcAg-Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV (tj. anti-HBsAb bez vakcinace a/nebo anti-HBcAb) je vyžadována negativní sérová HBV-DNA. Pro HCV: HCV RNA nebo HCV protilátkový test. Subjekty s pozitivním tst na HCV protilátku, ale bez detekce HCV RNA indikující žádnou aktuální infekci, jsou způsobilé.
14. Negativní test na TBC (např. Test Mantoux nebo Quantiferon)

15. Písemný informovaný souhlas.

    • Subjekty nebo právní zástupce musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.

    • Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.

      • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí od screeningu do šesti měsíců po posledním podání studovaného léku používat vysoce účinné metody antikoncepce, jak je definováno v „Doporučeních pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných přednostou Skupina agentur pro usnadnění klinických studií (www.hma.eu/ctfg.html) a které zahrnují například pouze progesteronovou nebo kombinovanou (estrogen a progesteron obsahující) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, nitroděložní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi nebo vasektomii partnera. Těhotenský test bude opakován na konci léčebné návštěvy.

Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarche, nejsou postmenopauzální (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nejsou trvale sterilizovány (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie).

Kritéria vyloučení:

A. Výjimky specifické pro rakovinu

1. Jakákoli léčba nádoru (chemoterapie, biologická léčba rakoviny nebo výzkumná terapie) do 4 týdnů od podání studijní léčby.
2. Nekontrolovaná bolest související s nádorem; pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny před zařazením.
3. Aktivní symptomatické metastázy centrálního nervového systému. Subjekty jsou způsobilé, pokud byly léčeny metastázy CNS a subjekty se neurologicky vrátily na výchozí hodnotu (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) po dobu alespoň 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby.
4. Subjekty musely být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg denně prednisonu (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením.

5. Karcinomatózní meningitida

   b. Všeobecné lékařské výluky

6. Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší primární lokalizací nebo histologií od rakoviny hodnocené v této studii, nebo jakékoli rakoviny kurativní léčby < 5 let před vstupem do studie, s výjimkou cervikálního karcinomu in situ, nemelanomové rakoviny kůže, povrchových nádorů močového měchýře.
7. Těhotné a kojící ženy.
8. Nekontrolovaný zdravotní stav považovaný za vysoce rizikový pro léčbu zkoušeným lékem (např. nestabilní diabetes mellitus, vena-cava-syndrom, nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek).
9. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
10. Srdeční selhání (> stupeň II, kritéria New York Heart Association - NYHA).
11. Anamnéza během posledních 12 měsíců akutní nebo subakutní koronární syndromy včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
12. Ireverzibilní srdeční arytmie vyžadující trvalou medikaci.
13. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 12 měsíců.
14. Těžká nebo nekontrolovaná hypertenze podle kritérií WHO.
15. Ischemická choroba periferních cév (IIb-IV. stupeň).
16. Zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní autoimunitní poruchy s výjimkou:
17. kožní poruchy (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie),
18. stabilní diabetes mellitus 1.
19. Autoimunitní tyreoiditida vyžadující pouze hormonální substituci.
20. Přítomnost primární nebo sekundární imunitní nedostatečnosti.
21. Velké trauma včetně chirurgického zákroku (jako je břišní/kardiální/hrudní chirurgie) do 4 týdnů po podání studijní léčby.
22. Známá anamnéza alergie na IL-2 nebo jiné intravenózně podávané lidské proteiny/peptidy/protilátky.
23. Neuropatie > 2. stupeň.
24. Přítomnost aktivních a nekontrolovaných infekcí nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
25. Subjekt pravděpodobně nebude dodržovat protokol, např. nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na následné návštěvy a nepravděpodobnost dokončení studie.

26. Jakýkoli závažný doprovodný stav, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by mohl ohrozit dodržování protokolu.

    C. Kritéria vyloučení týkající se léků

27. Léčba jakýmkoli hodnoceným studovaným lékem během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
28. Léčba hematopoetickými růstovými faktory nebo imunomodulačními látkami do 7 dnů od podání studované léčby.
29. Imunosupresivní léčba během 2 týdnů před cyklem 1, den 1.
30. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením studie (inhalační steroidy a dávky steroidů pro náhradu nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění)
31. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů ).
32. Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem
33. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení na IFN a IL-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před cyklem 1, dnem 1.