F16IL2 w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (Nivokin)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku 18-75 lat.
2. Osoby z udokumentowanym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym NSCLC, w stadium IVA lub IVB zgodnie z 8. klasyfikacją TNM. Charakterystyka patologiczna musi być wystarczająca do zdefiniowania pacjentów jako mających histologię płaskonabłonkową lub niepłaskonabłonkową.
3. Wcześniejsze leczenie NSCLC schematem terapii pierwszego rzutu opartym na związkach platyny z terapią podtrzymującą lub bez niej oraz udokumentowana progresja choroby. Terapia pierwszego rzutu oparta na platynie musi składać się z co najmniej 4 cykli.
4. U pacjentów ze znaną uczulającą mutacją w genie EGFR musi wystąpić progresja choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancja leczenia afatynibem, erlotynibem, gefitynibem lub innym EGFR-TKI zatwierdzonym do leczenia NSCLC z mutacją EGFR. U pacjentów ze znanym onkogenem fuzyjnym ALK musi wystąpić progresja choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancja leczenia kryzotynibem lub innym ALK-TKI zatwierdzonym do leczenia NSCLC u pacjentów z onkogenem fuzyjnym ALK.
5. Dostępna możliwa do oceny tkanka guza (blok tkanki FFPE lub niewybarwiony skrawek tkanki guza); świeże lub archiwalne.
6. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną jednowymiarową zmianę mierzalną za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
8. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, jeśli napromieniowany obszar nie jest jedynym źródłem mierzalnej lub możliwej do oceny choroby i jeśli radioterapia nie została przeprowadzona w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku.
9. Wszystkie ostre skutki toksyczne (z wyjątkiem łysienia i zmęczenia) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (w tym chirurgii, radioterapii, chemioterapii) muszą ustąpić zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) (v4.03) Stopień ≤ 1.

10. Wszystkie podstawowe wymagania laboratoryjne zostaną ocenione i powinny zostać spełnione w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN) i stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 mg/l, chyba że nowotwór zajmuje wątrobę, w którym to przypadku aktywność aminotransferaz poziomy mogą wynosić ≤ 5 x GGN.
    • Kreatynina ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.
11. Szacunkowa długość życia co najmniej 12 tygodni.
12. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym*.
13. Udokumentowany negatywny wynik testu na HIV, HBV i HCV. W przypadku serologii HBV: wymagane jest oznaczenie HBsAg, anty-HBsAg-Ab i anty-HBcAg-Ab. U pacjentów z serologią potwierdzającą wcześniejszą ekspozycję na HBV (tj. anty-HBsAb bez historii szczepień i/lub anty-HBcAb) wymagany jest ujemny HBV-DNA w surowicy. W przypadku HCV: HCV RNA lub test na przeciwciała HCV. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu tst na przeciwciała HCV, ale bez wykrycia RNA HCV wskazującego na brak aktualnej infekcji, kwalifikują się.
14. Negatywny test na gruźlicę (np. test Mantoux lub Quantiferon)

15. Pisemna świadoma zgoda.

    • Podmioty lub ich przedstawiciele prawni muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.

    • Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

      • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować, od badania przesiewowego do sześciu miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku, wysoce skuteczne metody antykoncepcji, zgodnie z „Zaleceniami dotyczącymi antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych” wydanymi przez Kierownika ds. Leków Agencje ds. Facylitacji badań klinicznych (www.hma.eu/ctfg.html) i które obejmują, na przykład, hormonalną antykoncepcję zawierającą wyłącznie progesteron lub złożoną (zawierającą estrogen i progesteron) związaną z hamowaniem owulacji, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne układy uwalniające hormony, obustronną niedrożność jajowodów lub partnera po wazektomii. Test ciążowy zostanie powtórzony pod koniec wizyty leczniczej.

Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki, nie są po menopauzie (12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) i nie zostały trwale wysterylizowane (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronna salpingektomia).

Kryteria wyłączenia:

A. Wykluczenia specyficzne dla raka

1. Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, leki biologiczne przeciwnowotworowe lub terapia eksperymentalna) w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku.
2. Niekontrolowany ból związany z guzem; pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania. Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) należy leczyć przed włączeniem do badania.
3. Aktywne objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Uczestnicy kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN zostały wyleczone, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu początkowego (z wyjątkiem resztkowych oznak i objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku.
4. Pacjenci musieli być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo na stabilnej lub zmniejszającej się dawce ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

5. Rakotwórcze zapalenie opon mózgowych

   B. Ogólne wykluczenia medyczne

6. Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od nowotworu ocenianego w tym badaniu lub jakiegokolwiek nowotworu leczonego wyleczalnie < 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego.
7. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
8. Niekontrolowany stan medyczny uważany za obarczony wysokim ryzykiem w przypadku leczenia badanym lekiem (np. niestabilna cukrzyca, zespół żyły głównej głównej, niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy).
9. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.
10. Niewydolność serca (> stopień II, kryteria New York Heart Association – NYHA).
11. Występowanie w ciągu ostatnich 12 miesięcy ostrych lub podostrych zespołów wieńcowych, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej lub ciężkiej stabilnej dławicy piersiowej.
12. Nieodwracalne zaburzenia rytmu serca wymagające stałego leczenia.
13. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
14. Ciężkie lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze według kryteriów WHO.
15. Niedokrwienna choroba naczyń obwodowych (stopień IIb-IV).
16. Udokumentowana historia lub aktywne choroby autoimmunologiczne z wyjątkiem:
17. choroby skóry (takie jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie),
18. stabilna cukrzyca typu 1,
19. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy wymagające jedynie hormonalnej terapii zastępczej.
20. Obecność pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności.
21. Poważny uraz, w tym operacja (taka jak operacja jamy brzusznej/serca/klatki piersiowej) w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku.
22. Znana historia alergii na IL-2 lub inne podawane dożylnie ludzkie białka/peptydy/przeciwciała.
23. Neuropatia > stopień 2.
24. Obecność aktywnych i niekontrolowanych infekcji lub innych ciężkich współistniejących chorób, które w opinii badacza naraziłyby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłyby badanie.
25. Podmiot prawdopodobnie nie zastosuje się do protokołu, np. postawa niechętna do współpracy, niemożność powrotu na wizyty kontrolne i prawdopodobieństwo ukończenia badania.

26. Każdy współistniejący ciężki stan, który sprawia, że ​​udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub który może zagrozić przestrzeganiu protokołu.

    C. Kryteria wykluczenia związane z lekami

27. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
28. Leczenie krwiotwórczymi czynnikami wzrostu lub lekami immunomodulującymi w ciągu 7 dni od podania badanego leku.
29. Leczenie immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
30. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku (sterydy wziewne i dawki steroidów zastępujących nadnercza są dozwolone w przypadku braku jakiejkolwiek aktywnej choroby autoimmunologicznej)
31. Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych ).
32. Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem
33. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN i IL-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed cyklem 1, dzień 1.