F16IL2 i kombination med Nivolumab hos patienter med icke-småcellig lungcancer (Nivokin)

Inklusionskriterier:

1. Patienter i åldern 18-75 år.
2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt dokumenterad lokalt avancerad NSCLC som uppvisar stadium IVA eller IVB enligt 8:e TNM-klassificeringen. Patologisk karakterisering måste vara tillräcklig för att definiera patienter med antingen skivepitel- eller icke-skivepitologi.
3. Tidigare behandling/er för NSCLC med platinabaserad 1:a linjens behandlingsregim med eller utan underhållsbehandling och dokumenterad sjukdomsprogression. Första linjens platinabaserad terapi måste bestå av minst 4 cykler.
4. Patienter med en känd sensibiliserande mutation i EGFR-genen måste ha upplevt sjukdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerans mot behandling med afatinib, erlotinib, gefitinib eller annan EGFR-TKI godkänd för behandling av EGFR-mutant NSCLC. Patienter med en känd ALK-fusionsonkogen måste ha upplevt sjukdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerans mot behandling med crizotinib eller annan ALK-TKI godkänd för behandling av NSCLC hos patienter med en ALK-fusionsonkogen.
5. Utvärderbar tumörvävnad tillgänglig (antingen FFPE-vävnadsblock eller ofärgade tumörvävnadssektion); färskt eller arkiv.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1.
7. Patienterna måste ha minst en endimensionellt mätbar lesion med datortomografi eller MRI definierad av RECIST-kriterier 1.1.
8. Tidigare strålbehandling är tillåten om det bestrålade området inte är den enda källan till mätbar eller bedömbar sjukdom och om strålbehandlingen inte sker inom 4 veckor efter administreringen av studiebehandlingen.
9. Alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci och trötthet) av någon tidigare behandling (inklusive kirurgi, strålbehandling, kemoterapi) måste ha lösts till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) Betyg ≤ 1.

10. Alla grundläggande laboratoriekrav kommer att bedömas och bör erhållas inom 21 dagar efter behandlingsstart. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, trombocyter ≥ 100 x 109/L, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Alkaliskt fosfatas (ALP), alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x övre referensgränsen (ULN), och totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/L om inte leverinblandning av tumören, i vilket fall transaminaset nivåer kan vara ≤ 5 x ULN.
    • Kreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
11. Beräknad förväntad livslängd på minst 12 veckor.
12. Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder*.
13. Dokumenterat negativt test för HIV, HBV och HCV. För HBV-serologi: bestämning av HBsAg, anti-HBsAg-Ab och anti-HBcAg-Ab krävs. Hos patienter med serologi som dokumenterar tidigare exponering för HBV (d.v.s. anti-HBsAb utan någon historia av vaccination och/eller anti-HBcAb), krävs negativt serum-HBV-DNA. För HCV: HCV RNA eller HCV antikroppstest. Försökspersoner med en positiv tst för HCV-antikropp men ingen detektering av HCV-RNA som indikerar att ingen aktuell infektion är berättigade.
14. Negativt TB-test (t.ex. Mantoux eller Quantiferon analys)

15. Skriftligt informerat samtycke.

    • Försökspersoner eller juridiska företrädare måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.

    • Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.

      • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste, från screeningen till sex månader efter den senaste studieläkemedlets administrering, använda högeffektiva preventivmetoder, enligt definitionen i "Rekommendationer för preventivmedel och graviditetstest i kliniska prövningar" utfärdat av chefen för medicin. Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html) och som inkluderar, till exempel, enbart progesteron eller kombinerad (östrogen- och progesteron-innehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion eller vasektomerad partner. Graviditetstestet kommer att upprepas i slutet av behandlingsbesöket.

Kvinnor i fertil ålder definieras som kvinnor som har upplevt menarken, inte är postmenopausala (12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak) och som inte är permanent steriliserade (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi).

Exklusions kriterier:

a. Cancerspecifika undantag

1. All tumörterapi (kemoterapi, biologiska läkemedel mot cancer eller en undersökningsterapi) inom 4 veckor efter administrering av studiebehandling.
2. Okontrollerad tumörrelaterad smärta; Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas före inskrivningen.
3. Aktiva symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet. Försökspersoner är berättigade om CNS-metastaser har behandlats och försökspersoner har neurologiskt återgått till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen) under minst 4 veckor före den första administreringen av studiebehandlingen.
4. Försökspersonerna måste antingen ha varit av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) i minst 2 veckor före inskrivningen.

5. Karcinomatös meningit

   b. Allmänna medicinska undantag

6. Tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från den cancer som utvärderas i denna studie eller någon cancer som behandlas kurativt < 5 år före studiestart, förutom cervixcarcinom in situ, icke-melanom hudcancer, ytliga blåstumörer.
7. Gravida och ammande kvinnor.
8. Okontrollerat medicinskt tillstånd anses vara hög risk för behandling med ett prövningsläkemedel (t. instabil diabetes mellitus, vena-cava-syndrom, okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell effusion).
9. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation.
10. Hjärtsvikt (> Grade II, New York Heart Association Criteria - NYHA).
11. Anamnes inom de senaste 12 månaderna av akuta eller subakuta kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, instabil eller svår stabil angina pectoris.
12. Irreversibla hjärtarytmier som kräver permanent medicinering.
13. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 12 månaderna.
14. Svår eller okontrollerad hypertoni enligt WHO:s kriterier.
15. Ischemisk perifer kärlsjukdom (Grad IIb-IV).
16. Dokumenterad historia eller aktiva autoimmuna sjukdomar med undantag av:
17. hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci),
18. stabil diabetes mellitus typ 1,
19. Autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning.
20. Förekomst av primär eller sekundär immunbrist.
21. Större trauma inklusive kirurgi (såsom buk-/hjärt-/thoraxkirurgi) inom 4 veckor efter administrering av studiebehandlingen.
22. Känd historia av allergi mot IL-2 eller andra intravenöst administrerade humana proteiner/peptider/antikroppar.
23. Neuropati > Grad 2.
24. Förekomst av aktiva och okontrollerade infektioner eller annan allvarlig samtidig sjukdom, som enligt utredarens uppfattning skulle utsätta patienten för en otillbörlig risk eller störa studien.
25. Ämnet som sannolikt inte följer protokollet, t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra studien.

26. Alla allvarliga samtidiga tillstånd som gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet.

    c. Uteslutningskriterier relaterade till medicinering

27. Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
28. Behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer eller immunmodulerande medel inom 7 dagar efter administrering av studiebehandlingen.
29. Immunsuppressiv behandling inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.
30. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före start av studieläkemedlet (inhalerade steroider och adrenalersättningssteroiddoser är tillåtna i frånvaro av någon aktiv autoimmun sjukdom)
31. Tidigare terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar (eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar ).
32. Interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet
33. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till IFN och IL-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före cykel 1, dag 1.