F16IL2 en combinación con nivolumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (Nivokin)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 a 75 años.
2. Sujetos con CPNM localmente avanzado documentado histológica o citológicamente que presenten un estadio IVA o IVB según la 8ª clasificación TNM. La caracterización patológica debe ser suficiente para definir a los pacientes con histología escamosa o no escamosa.
3. Tratamiento/s previo/s para NSCLC con régimen de terapia de primera línea basado en platino con o sin terapia de mantenimiento y progresión documentada de la enfermedad. El tratamiento de primera línea basado en platino debe constar de al menos 4 ciclos.
4. Los pacientes con una mutación sensibilizante conocida en el gen EGFR deben haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con afatinib, erlotinib, gefitinib u otro EGFR-TKI aprobado para el tratamiento del NSCLC con mutación en EGFR. Los pacientes con un oncogén de fusión ALK conocido deben haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con crizotinib u otro ALK-TKI aprobado para el tratamiento de NSCLC en pacientes que tienen un oncogén de fusión ALK.
5. Tejido tumoral evaluable disponible (ya sea bloque de tejido FFPE o sección de tejido tumoral sin teñir); fresco o de archivo.
6. Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
7. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por tomografía computarizada o resonancia magnética definida por los criterios RECIST 1.1.
8. Se permite la radioterapia previa, si el área irradiada no es la única fuente de enfermedad medible o evaluable y si la radioterapia no se realiza dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
9. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia y la fatiga) de cualquier terapia previa (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia) deben haberse resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (v4.03) Grado ≤ 1.

10. Se evaluarán todos los requisitos de laboratorio de referencia y se deben obtener dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior del rango de referencia (LSN) y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/L a menos que el tumor afecte al hígado, en cuyo caso la transaminasa los niveles podrían ser ≤ 5 x LSN.
    • Creatinina ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min.
11. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
12. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil*.
13. Prueba negativa documentada para VIH, VHB y VHC. Para serología VHB: se requiere la determinación de HBsAg, anti-HBsAg-Ab y anti-HBcAg-Ab. En pacientes con serología que documente una exposición previa al VHB (es decir, anti-HBsAb sin antecedentes de vacunación y/o anti-HBcAb), se requiere ADN-VHB negativo en suero. Para el VHC: ARN del VHC o prueba de anticuerpos contra el VHC. Los sujetos con una tst positiva para anticuerpos contra el VHC pero sin detección de ARN del VHC que indique que no hay infección actual son elegibles.
14. Prueba de TB negativa (p. Ensayo de Mantoux o Quantiferon)

15. Consentimiento informado por escrito.

    • Los sujetos o el representante legal deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.

    • Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

      • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar utilizando, desde la selección hasta los seis meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, métodos anticonceptivos altamente efectivos, tal como se define en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Jefe de Medicina. Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de las Agencias (www.hma.eu/ctfg.html) y que incluyen, por ejemplo, anticonceptivos hormonales de progesterona sola o combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral o pareja vasectomizada. La prueba de embarazo se repetirá al final de la visita de tratamiento.

Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que han experimentado la menarquia, no son posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) y no están esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).

Criterio de exclusión:

a. Exclusiones específicas del cáncer

1. Cualquier terapia tumoral (quimioterapia, productos biológicos para el cáncer o una terapia en investigación) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
2. Dolor relacionado con el tumor no controlado; los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la inscripción.
3. Metástasis del sistema nervioso central sintomáticas activas. Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC han sido tratadas y los sujetos han regresado neurológicamente al valor inicial (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
4. Los sujetos deben haber estado sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.

5. Meningitis carcinomatosa

   b. Exclusiones médicas generales

6. Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer que se evalúa en este estudio o cualquier cáncer tratado de forma curativa < 5 años antes del ingreso al estudio, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de piel no melanoma, tumores superficiales de vejiga.
7. Mujeres embarazadas y lactantes.
8. Condición médica no controlada considerada como de alto riesgo para el tratamiento con un fármaco en investigación (p. diabetes mellitus inestable, síndrome de vena cava, derrame pleural no controlado, derrame pericárdico).
9. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
10. Insuficiencia cardíaca (> Grado II, New York Heart Association Criteria - NYHA).
11. Antecedentes en los últimos 12 meses de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
12. Arritmias cardíacas irreversibles que requieren medicación permanente.
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los últimos 12 meses.
14. Hipertensión severa o no controlada según criterios de la OMS.
15. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).
16. Antecedentes documentados o trastornos autoinmunes activos con la excepción de:
17. trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia),
18. diabetes mellitus tipo 1 estable,
19. Tiroiditis autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal.
20. Presencia de inmunodeficiencia primaria o secundaria.
21. Trauma mayor, incluida la cirugía (como cirugía abdominal/cardíaca/torácica) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
22. Antecedentes conocidos de alergia a IL-2 u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa.
23. Neuropatía > Grado 2.
24. Presencia de infecciones activas y no controladas u otra enfermedad concurrente grave que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
25. Es improbable que el sujeto cumpla con el protocolo, p. actitud poco colaboradora, incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento e improbabilidad de completar el estudio.

26. Cualquier condición grave concomitante que haga indeseable que el paciente participe en el estudio o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.

    C. Criterios de exclusión relacionados con la medicación

27. Tratamiento con cualquier fármaco del estudio en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
28. Tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético o agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
29. Tratamiento inmunosupresor dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1.
30. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalente de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio (se permiten esteroides inhalados y dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales en ausencia de cualquier enfermedad autoinmune activa)
31. Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control) ).
32. Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos
33. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN e IL-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del Ciclo 1, Día 1.