F16IL2 in combinatie met nivolumab bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (Nivokin)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van 18-75 jaar.
2. Proefpersonen met histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde NSCLC die zich presenteren met stadium IVA of IVB volgens de 8e TNM-classificatie. Pathologische karakterisering moet voldoende zijn om patiënten te definiëren als een plaveiselcel of een niet-plaveiselcelhistologie.
3. Eerdere behandeling(en) voor NSCLC met op platina gebaseerd eerstelijns therapieregime met of zonder onderhoudstherapie en gedocumenteerde ziekteprogressie. Eerstelijnsbehandeling op basis van platina moet uit minimaal 4 cycli bestaan.
4. Patiënten met een bekende sensibiliserende mutatie in het EGFR-gen moeten ziekteprogressie (tijdens of na de behandeling) of intolerantie hebben ervaren voor behandeling met afatinib, erlotinib, gefitinib of een andere EGFR-TKI die is goedgekeurd voor de behandeling van EGFR-mutant NSCLC. Patiënten met een bekend ALK-fusie-oncogen moeten ziekteprogressie (tijdens of na de behandeling) of intolerantie hebben ervaren voor behandeling met crizotinib of een andere ALK-TKI die is goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC bij patiënten met een ALK-fusie-oncogen.
5. Evalueerbaar tumorweefsel beschikbaar (ofwel FFPE-weefselblok of ongekleurd tumorweefselgedeelte); vers of archief.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0 of 1.
7. Patiënten moeten ten minste één unidimensionaal meetbare laesie hebben met computertomografie of MRI, zoals gedefinieerd door RECIST-criteria 1.1.
8. Voorafgaande radiotherapie is toegestaan, als het bestraalde gebied niet de enige bron van meetbare of beoordeelbare ziekte is en als de radiotherapie niet binnen 4 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling plaatsvindt.
9. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia en vermoeidheid) van een eerdere therapie (inclusief chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie) moeten zijn opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) van het National Cancer Institute (NCI). Graad ≤ 1.

10. Alle baseline laboratoriumvereisten zullen worden beoordeeld en moeten binnen 21 dagen na het begin van de behandeling worden verkregen. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x bovengrens van het referentiebereik (ULN), en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/l, tenzij leverbetrokkenheid door de tumor, in welk geval de transaminase niveaus kunnen ≤ 5 x ULN zijn.
    • Creatinine ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min.
11. Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken.
12. Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden*.
13. Gedocumenteerde negatieve test voor HIV, HBV en HCV. Voor HBV-serologie: de bepaling van HBsAg, anti-HBsAg-Ab en anti-HBcAg-Ab is vereist. Bij patiënten met serologie die eerdere blootstelling aan HBV aantonen (d.w.z. anti-HBsAb zonder voorgeschiedenis van vaccinatie en/of anti-HBcAb), is negatief serum HBV-DNA vereist. Voor HCV: HCV RNA of HCV antilichaamtest. Proefpersonen met een positieve tst voor HCV-antilichaam maar zonder detectie van HCV-RNA, wat aangeeft dat er geen huidige infectie is, komen in aanmerking.
14. Negatieve tbc-test (bijv. Mantoux- of Quantiferon-test)

15. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

    • Proefpersonen of wettelijke vertegenwoordiger moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.

    • Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

      • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten vanaf de screening tot zes maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals gedefinieerd door de "Aanbevelingen voor anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken", uitgegeven door het hoofd geneeskunde Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html) en waaronder bijvoorbeeld alleen progesteron of gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie, intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale eileidersocclusie of gesteriliseerde partner. De zwangerschapstest wordt herhaald aan het einde van het behandelingsbezoek.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die de menarche hebben doorgemaakt, niet postmenopauzaal zijn (12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak) en niet permanent gesteriliseerd zijn (bijv. tubaire occlusie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie).

Uitsluitingscriteria:

A. Kankerspecifieke uitsluitingen

1. Elke tumortherapie (chemotherapie, biologische geneesmiddelen voor kanker of een onderzoekstherapie) binnen 4 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling.
2. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn; patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld.
3. Actieve symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel. Proefpersonen komen in aanmerking als CZS-metastasen zijn behandeld en de proefpersonen neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (met uitzondering van resterende tekenen of symptomen die verband houden met de CZS-behandeling) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
4. Proefpersonen moeten ofwel zonder corticosteroïden zijn geweest, ofwel een stabiele of afnemende dosis ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben gehad gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving.

5. Carcinomateuze meningitis

   B. Algemene medische uitsluitingen

6. Eerdere of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van de kanker die in dit onderzoek wordt geëvalueerd of elke vorm van kanker die curatief is behandeld < 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve cervicaal carcinoom in situ, niet-melanoom huidkanker, oppervlakkige blaastumoren.
7. Zwangere en zogende vrouwen.
8. Ongecontroleerde medische aandoening die wordt beschouwd als een hoog risico voor de behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (bijv. onstabiele diabetes mellitus, vena-cava-syndroom, ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie).
9. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
10. Hartfalen (> Graad II, New York Heart Association Criteria - NYHA).
11. Geschiedenis in de laatste 12 maanden van acute of subacute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct, onstabiele of ernstige stabiele angina pectoris.
12. Onomkeerbare hartritmestoornissen die permanente medicatie vereisen.
13. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 12 maanden.
14. Ernstige of ongecontroleerde hypertensie volgens de criteria van de WHO.
15. Ischemische perifere vasculaire ziekte (graad IIb-IV).
16. Gedocumenteerde geschiedenis of actieve auto-immuunziekten, met uitzondering van:
17. huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia),
18. stabiele diabetes mellitus type 1,
19. Auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is.
20. Aanwezigheid van primaire of secundaire immuundeficiëntie.
21. Groot trauma inclusief chirurgie (zoals abdominale/cardiale/thoracale chirurgie) binnen 4 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling.
22. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor IL-2 of andere intraveneus toegediende menselijke eiwitten/peptiden/antilichamen.
23. Neuropathie > Graad 2.
24. Aanwezigheid van actieve en ongecontroleerde infecties of andere ernstige gelijktijdige ziekten die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onnodig risico zouden geven of het onderzoek zouden verstoren.
25. Proefpersoon voldoet waarschijnlijk niet aan protocol, b.v. onwillige houding, onvermogen om terug te komen voor vervolgbezoeken en onwaarschijnlijkheid om het onderzoek af te ronden.

26. Elke ernstige bijkomende aandoening die het voor de patiënt onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kan brengen.

    C. Uitsluitingscriteria gerelateerd aan medicatie

27. Behandeling met elk onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.
28. Behandeling met hematopoëtische groeifactoren of immunomodulerende middelen binnen 7 dagen na toediening van de onderzoeksbehandeling.
29. Immunosuppressieve behandeling binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
30. Elke aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (doses geïnhaleerde steroïden en bijniervervangende steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte)
31. Voorafgaande therapie met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam (of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes ).
32. Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren
33. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN's en IL-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke korter is, voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.