F16IL2 in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Nivokin)

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von 18-75 Jahren.
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem, lokal fortgeschrittenem NSCLC, die sich im Stadium IVA oder IVB gemäß der 8. TNM-Klassifikation vorstellen. Die pathologische Charakterisierung muss ausreichen, um Patienten als histologisch entweder mit oder ohne Plattenepithel zu definieren.
3. Frühere Behandlung(en) für NSCLC mit platinbasierter Erstlinientherapie mit oder ohne Erhaltungstherapie und dokumentierter Krankheitsprogression. Die platinbasierte Erstlinientherapie muss aus mindestens 4 Zyklen bestehen.
4. Bei Patienten mit einer bekannten sensibilisierenden Mutation im EGFR-Gen muss eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit Afatinib, Erlotinib, Gefitinib oder einem anderen EGFR-TKI, der für die Behandlung von NSCLC mit EGFR-Mutation zugelassen ist, aufgetreten sein. Patienten mit einem bekannten ALK-Fusions-Onkogen müssen eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit Crizotinib oder einem anderen ALK-TKI, das für die Behandlung von NSCLC bei Patienten mit einem ALK-Fusions-Onkogen zugelassen ist, erfahren haben.
5. Auswertbares Tumorgewebe verfügbar (entweder FFPE-Gewebeblock oder ungefärbter Tumorgewebeschnitt); frisch oder archiviert.
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
7. Die Patienten müssen mindestens eine unidimensional messbare Läsion durch Computertomographie oder MRT haben, die durch die RECIST-Kriterien 1.1 definiert ist.
8. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, wenn der bestrahlte Bereich nicht die einzige Quelle einer messbaren oder beurteilbaren Erkrankung ist und wenn die Strahlentherapie nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung des Studienmedikaments erfolgt.
9. Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie und Müdigkeit) einer vorherigen Therapie (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) müssen den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) des National Cancer Institute (NCI) entsprechen. Klasse ≤ 1.

10. Alle grundlegenden Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von 21 Tagen nach Behandlungsbeginn erreicht werden. Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Alkalische Phosphatase (ALP), Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Referenzbereichs (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/l, es sei denn, der Tumor befällt die Leber, in diesem Fall die Transaminase Werte könnten ≤ 5 x ULN sein.
    • Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.
11. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
12. Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter*.
13. Dokumentierter negativer Test auf HIV, HBV und HCV. Für die HBV-Serologie: Die Bestimmung von HBsAg, Anti-HBsAg-Ak und Anti-HBcAg-Ak ist erforderlich. Bei Patienten mit serologischen Befunden, die eine frühere HBV-Exposition dokumentieren (d. h. Anti-HBsAb ohne vorherige Impfung und/oder Anti-HBcAb), ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV: HCV-RNA oder HCV-Antikörpertest. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was auf keine aktuelle Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt.
14. Negativer TB-Test (z. Mantoux- oder Quantiferon-Assay)

15. Schriftliche Einverständniserklärung.

    • Die Probanden oder gesetzlichen Vertreter müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.

    • Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

      • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vom Screening bis sechs Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie sie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“, herausgegeben vom Leiter der Medizin, definiert sind Clinical Trial Facilitation Group der Agenturen (www.hma.eu/ctfg.html) und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (Östrogen- und Progesteron-haltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, beidseitiger Eileiterverschluss oder Vasektomie beim Partner. Der Schwangerschaftstest wird am Ende des Behandlungsbesuchs wiederholt.

Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

Ausschlusskriterien:

A. Krebsspezifische Ausschlüsse

1. Jegliche Tumortherapie (Chemotherapie, Biologika gegen Krebs oder eine Prüftherapie) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
2. unkontrollierter tumorbedingter Schmerz; Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie auf einem stabilen Regime sein. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), sollten vor der Aufnahme behandelt werden.
3. Aktive symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems. Die Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen behandelt wurden und die Probanden mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung neurologisch zum Ausgangswert zurückgekehrt sind (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung).
4. Die Probanden müssen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme entweder ohne Kortikosteroide oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) gewesen sein.

5. Karzinomatöse Meningitis

   B. Allgemeine medizinische Ausschlüsse

6. Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von dem in dieser Studie untersuchten Krebs oder jedem Krebs unterscheidet, der < 5 Jahre vor Studieneintritt kurativ behandelt wurde, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichen Blasentumoren.
7. Schwangere und stillende Frauen.
8. Unkontrollierter medizinischer Zustand, der als hohes Risiko für die Behandlung mit einem Prüfpräparat angesehen wird (z. instabiler Diabetes mellitus, Vena-Cava-Syndrom, unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss).
9. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.
10. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association – NYHA).
11. Anamnese innerhalb der letzten 12 Monate von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
12. Irreversible Herzrhythmusstörungen, die eine dauerhafte Medikation erfordern.
13. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate.
14. Schwere oder unkontrollierte Hypertonie nach WHO-Kriterien.
15. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
16. Dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen mit Ausnahme von:
17. Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie),
18. stabiler Diabetes mellitus Typ 1,
19. Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert.
20. Vorhandensein einer primären oder sekundären Immunschwäche.
21. Schweres Trauma einschließlich chirurgischer Eingriffe (z. B. Bauch-/Herz-/Thoraxoperationen) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
22. Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen IL-2 oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
23. Neuropathie > Grad 2.
24. Vorhandensein von aktiven und unkontrollierten Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden.
25. Es ist unwahrscheinlich, dass das Subjekt das Protokoll einhält, z. unkooperative Einstellung, Unfähigkeit, zu Folgebesuchen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen.

26. Jede schwerwiegende Begleiterkrankung, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.

    C. Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Medikamenten

27. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
28. Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorischen Wirkstoffen innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
29. Immunsuppressive Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
30. Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation erfordert (inhalative Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt)
31. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt ).
32. Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
33. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs und IL-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Zyklus 1, Tag 1.