F16IL2 in combinazione con nivolumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nivokin)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni.
2. Soggetti con NSCLC localmente avanzato documentato istologicamente o citologicamente che presentano stadio IVA o IVB secondo l'ottava classificazione TNM. La caratterizzazione patologica deve essere sufficiente per definire i pazienti con istologia squamosa o non squamosa.
3. Precedenti trattamenti per NSCLC con regime terapeutico di prima linea a base di platino con o senza terapia di mantenimento e progressione della malattia documentata. La terapia di prima linea a base di platino deve consistere in almeno 4 cicli.
4. I pazienti con una nota mutazione sensibilizzante nel gene EGFR devono aver manifestato progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o intolleranza al trattamento con afatinib, erlotinib, gefitinib o un altro EGFR-TKI approvato per il trattamento del NSCLC con mutazione dell'EGFR. I pazienti con un noto oncogene di fusione ALK devono aver manifestato progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o intolleranza al trattamento con crizotinib o un altro ALK-TKI approvato per il trattamento del NSCLC in pazienti con un oncogene di fusione ALK.
5. Disponibile tessuto tumorale valutabile (blocco di tessuto FFPE o sezione di tessuto tumorale non colorato); fresco o d'archivio.
6. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
7. I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionalmente misurabile mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica come definito dai criteri RECIST 1.1.
8. È consentita una precedente radioterapia, se l'area irradiata non è l'unica fonte di malattia misurabile o valutabile e se la radioterapia non è entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
9. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusi alopecia e affaticamento) di qualsiasi terapia precedente (inclusi interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia) devono essersi risolti in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤ 1.

10. Tutti i requisiti di laboratorio di base saranno valutati e devono essere ottenuti entro 21 giorni dall'inizio del trattamento. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore dell'intervallo di riferimento (ULN) e bilirubina totale ≤ 2,0 mg/L a meno che il tumore non coinvolga il fegato, nel qual caso le transaminasi i livelli potrebbero essere ≤ 5 x ULN.
    • Creatinina ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min.
11. Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane.
12. Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile*.
13. Test negativo documentato per HIV, HBV e HCV. Per la sierologia HBV: è richiesta la determinazione di HBsAg, anti-HBsAg-Ab e anti-HBcAg-Ab. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (cioè Ab anti-HBs senza anamnesi di vaccinazione e/o Ab anti-HBc), è richiesto HBV-DNA sierico negativo. Per HCV: HCV RNA o test anticorpale HCV. Sono idonei i soggetti con un tst positivo per l'anticorpo HCV ma nessun rilevamento di RNA dell'HCV che indica l'assenza di infezione in corso.
14. Test TB negativo (ad es. saggio di Mantoux o Quantiferon)

15. Consenso informato scritto.

    • I soggetti oi rappresentanti legali devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato da IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.

    • I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

      • Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare, dallo screening fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Responsabile della Medicina Gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica delle agenzie (www.hma.eu/ctfg.html) e che includono, ad esempio, contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato. Il test di gravidanza verrà ripetuto alla fine della visita di trattamento.

Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono state sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

UN. Esclusioni specifiche del cancro

1. Qualsiasi terapia antitumorale (chemioterapia, farmaci biologici per il cancro o una terapia sperimentale) entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
2. Dolore incontrollato correlato al tumore; i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio. Lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima dell'arruolamento.
3. Metastasi sintomatiche attive del sistema nervoso centrale. I soggetti sono idonei se le metastasi del SNC sono state trattate e i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
4. I soggetti devono essere stati senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.

5. Meningite cancerogena

   B. Esclusioni mediche generali

6. Tumore precedente o concomitante distinto nel sito primario o nell'istologia dal tumore valutato in questo studio o qualsiasi tumore trattato curativamente <5 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma cutaneo non melanoma, dei tumori superficiali della vescica.
7. Donne in gravidanza e in allattamento.
8. Condizione medica incontrollata considerata ad alto rischio per il trattamento con un farmaco sperimentale (ad es. diabete mellito instabile, sindrome della vena cava, versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico).
9. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi.
10. Scompenso cardiaco (> Grado II, New York Heart Association Criteria - NYHA).
11. Anamnesi negli ultimi 12 mesi di sindromi coronariche acute o subacute compreso infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
12. Aritmie cardiache irreversibili che richiedono farmaci permanenti.
13. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti.
14. Ipertensione grave o non controllata secondo i criteri dell'OMS.
15. Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV).
16. Anamnesi documentata o malattie autoimmuni attive ad eccezione di:
17. disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia),
18. diabete mellito stabile di tipo 1,
19. Tiroidite autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale.
20. Presenza di immunodeficienza primaria o secondaria.
21. Trauma maggiore incluso intervento chirurgico (come chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
22. Anamnesi nota di allergia all'IL-2 o ad altre proteine/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa.
23. Neuropatia > Grado 2.
24. Presenza di infezioni attive e incontrollate o altre gravi malattie concomitanti che, a parere dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio.
25. È improbabile che il soggetto rispetti il ​​protocollo, ad es. atteggiamento non collaborativo, incapacità di tornare per le visite di follow-up e improbabilità di completare lo studio.

26. Qualsiasi grave condizione concomitante che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe compromettere la conformità al protocollo.

    C. Criteri di esclusione relativi ai farmaci

27. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale in studio entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
28. Trattamento con fattori di crescita ematopoietici o agenti immunomodulatori entro 7 giorni dalla somministrazione del trattamento in studio.
29. Trattamento immunosoppressivo entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1.
30. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (steroidi per via inalatoria e dosi di steroidi sostitutivi surrenali sono consentiti in assenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva)
31. Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint ).
32. Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
33. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a IFN e IL-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del Ciclo 1, Giorno 1.