F16IL2 em combinação com nivolumab em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (Nivokin)

Critério de inclusão:

1. Pacientes de 18 a 75 anos.
2. Indivíduos com NSCLC localmente avançado documentado histológica ou citologicamente que apresentam estágio IVA ou IVB de acordo com a 8ª classificação TNM. A caracterização patológica deve ser suficiente para definir os pacientes como tendo histologia escamosa ou não escamosa.
3. Tratamento(s) anterior(es) para NSCLC com esquema de terapia de 1ª linha à base de platina com ou sem terapia de manutenção e progressão da doença documentada. A terapia de primeira linha à base de platina deve consistir em pelo menos 4 ciclos.
4. Pacientes com uma mutação sensibilizadora conhecida no gene EGFR devem ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com afatinibe, erlotinibe, gefitinibe ou outro EGFR-TKI aprovado para o tratamento de NSCLC mutante do EGFR. Os pacientes com oncogene de fusão ALK conhecido devem ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com crizotinibe ou outro ALK-TKI aprovado para o tratamento de NSCLC em pacientes com oncogene de fusão ALK.
5. Tecido tumoral avaliável disponível (bloco de tecido FFPE ou seção de tecido tumoral não corado); fresco ou arquivado.
6. Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
7. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada ou ressonância magnética definida pelos critérios RECIST 1.1.
8. A radioterapia prévia é permitida, se a área irradiada não for a única fonte de doença mensurável ou avaliável e se a radioterapia não ocorrer dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
9. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia e fadiga) de qualquer terapia anterior (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia) devem ter sido resolvidos de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03) Nota ≤ 1.

10. Todos os requisitos laboratoriais basais serão avaliados e devem ser obtidos em até 21 dias após o início do tratamento. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x limite superior do intervalo de referência (LSN) e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/L, a menos que haja envolvimento do fígado pelo tumor, caso em que a transaminase os níveis podem ser ≤ 5 x LSN.
    • Creatinina ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min.
11. Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas.
12. Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar*.
13. Teste negativo documentado para HIV, HBV e HCV. Para sorologia HBV: é necessária a determinação de HBsAg, anti-HBsAg-Ab e anti-HBcAg-Ab. Em pacientes com sorologia documentando exposição prévia ao VHB (ou seja, anti-HBsAb sem histórico de vacinação e/ou anti-HBcAb), soro negativo para HBV-DNA é necessário. Para HCV: HCV RNA ou teste de anticorpos HCV. Indivíduos com tst positivo para anticorpo de HCV, mas sem detecção de RNA de HCV indicando que não há infecção atual são elegíveis.
14. Teste de TB negativo (por ex. ensaio de Mantoux ou Quantiferon)

15. Consentimento informado por escrito.

    • Os participantes ou representantes legais devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito.

    • Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

      • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar, desde a triagem até seis meses após a última administração do medicamento do estudo, métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme definido pelas "Recomendações para contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" emitidos pelo Chefe de Medicina Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos das Agências (www.hma.eu/ctfg.html) e que incluem, por exemplo, contraceção hormonal apenas com progesterona ou combinada (contendo estrogénio e progesterona) associada à inibição da ovulação, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de libertação de hormonas, oclusão tubária bilateral ou parceiro vasectomizado. O teste de gravidez será repetido no final da consulta de tratamento.

Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que tiveram menarca, não estão na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa) e não são esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral).

Critério de exclusão:

a. Exclusões específicas de câncer

1. Qualquer terapia tumoral (quimioterapia, produtos biológicos para câncer ou uma terapia experimental) dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
2. Dor descontrolada relacionada ao tumor; os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da inscrição.
3. Metástases sintomáticas ativas do sistema nervoso central. Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC tiverem sido tratadas e os indivíduos tiverem retornado neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo.
4. Os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.

5. meningite cancerosa

   b. Exclusões médicas gerais

6. Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do câncer sendo avaliado neste estudo ou qualquer câncer tratado curativamente < 5 anos antes da entrada no estudo, exceto carcinoma cervical in situ, câncer de pele não melanoma, tumores superficiais da bexiga.
7. Mulheres grávidas e lactantes.
8. Condição médica não controlada considerada de alto risco para o tratamento com um medicamento experimental (por exemplo, diabetes mellitus instável, síndrome da veia cava, derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico).
9. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
10. Insuficiência cardíaca (> Grau II, New York Heart Association Criteria - NYHA).
11. História nos últimos 12 meses de síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou estável grave.
12. Arritmias cardíacas irreversíveis que requerem medicação permanente.
13. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses.
14. Hipertensão grave ou não controlada de acordo com os critérios da OMS.
15. Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV).
16. História documentada ou distúrbios autoimunes ativos, com exceção de:
17. distúrbios da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia),
18. diabetes mellitus tipo 1 estável,
19. Tireoidite autoimune requerendo apenas reposição hormonal.
20. Presença de imunodeficiência primária ou secundária.
21. Trauma grave, incluindo cirurgia (como cirurgia abdominal/cardíaca/torácica) dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
22. História conhecida de alergia a IL-2 ou outras proteínas/peptídeos/anticorpos humanos administrados por via intravenosa.
23. Neuropatia > Grau 2.
24. Presença de infecções ativas e não controladas ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo.
25. É improvável que o assunto cumpra o protocolo, por exemplo atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo.

26. Qualquer condição concomitante grave que torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que possa comprometer o cumprimento do protocolo.

    c. Critérios de exclusão relacionados a medicamentos

27. Tratamento com qualquer medicamento experimental do estudo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
28. Tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos ou agentes imunomoduladores dentro de 7 dias após a administração do tratamento do estudo.
29. Tratamento imunossupressor dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1.
30. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes à prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo (esteróides inalados e doses de esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de qualquer doença autoimune ativa)
31. Terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação ).
32. Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas
33. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, IFNs e IL-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes do Ciclo 1, Dia 1.