F16IL2 en association avec le nivolumab chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (Nivokin)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de 18 à 75 ans.
2. Sujets atteints d'un CPNPC localement avancé histologiquement ou cytologiquement documenté qui présentent un stade IVA ou IVB selon la 8e classification TNM. La caractérisation pathologique doit être suffisante pour définir les patients comme ayant une histologie squameuse ou non squameuse.
3. Traitement(s) antérieur(s) pour le NSCLC avec un schéma thérapeutique de 1ère intention à base de platine avec ou sans traitement d'entretien et progression documentée de la maladie. Le traitement de première ligne à base de platine doit comporter au moins 4 cycles.
4. Les patients présentant une mutation sensibilisante connue du gène EGFR doivent avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par l'afatinib, l'erlotinib, le gefitinib ou un autre EGFR-TKI approuvé pour le traitement du NSCLC mutant de l'EGFR. Les patients porteurs d'un oncogène de fusion ALK connu doivent avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par crizotinib ou un autre ALK-TKI approuvé pour le traitement du NSCLC chez les patients porteurs d'un oncogène de fusion ALK.
5. Tissu tumoral évaluable disponible (bloc de tissu FFPE ou section de tissu tumoral non coloré); frais ou d'archives.
6. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
7. Les patients doivent avoir au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie ou IRM comme défini par les critères RECIST 1.1.
8. Une radiothérapie antérieure est autorisée si la zone irradiée n'est pas la seule source de maladie mesurable ou évaluable et si la radiothérapie n'a pas lieu dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
9. Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie et de la fatigue) de tout traitement antérieur (y compris la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie) doivent être résolus selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (v4.03) Classe ≤ 1.

10. Toutes les exigences de laboratoire de base seront évaluées et doivent être obtenues dans les 21 jours suivant le début du traitement. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    • Phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x la limite supérieure de la plage de référence (LSN) et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/L, sauf atteinte hépatique par la tumeur, auquel cas la transaminase les niveaux pourraient être ≤ 5 x LSN.
    • Créatinine ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
11. Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines.
12. Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer*.
13. Test négatif documenté pour le VIH, le VHB et le VHC. Pour la sérologie VHB : le dosage de l'AgHBs, des Ac anti-HBsAg et des Ac anti-HBcAg est requis. Chez les patients dont la sérologie documente une exposition antérieure au VHB (c'est-à-dire, anti-HBsAb sans antécédents de vaccination et/ou anti-HBcAb), un ADN-VHB sérique négatif est requis. Pour le VHC : test d'ARN du VHC ou d'anticorps du VHC. Les sujets avec un tst positif pour les anticorps du VHC mais aucune détection d'ARN du VHC indiquant l'absence d'infection actuelle sont éligibles.
14. Test de tuberculose négatif (par ex. test Mantoux ou Quantiferon)

15. Consentement éclairé écrit.

    • Les sujets ou le représentant légal doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.

    • Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

      • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser, depuis le dépistage jusqu'à six mois après la dernière administration du médicament à l'étude, des méthodes de contraception hautement efficaces, telles que définies par les "Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques" émises par le chef de la médecine Groupe de facilitation des essais cliniques des agences (www.hma.eu/ctfg.html) et qui comprennent, par exemple, la contraception hormonale à progestérone seule ou combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d'hormones intra-utérines, l'occlusion tubaire bilatérale ou le partenaire vasectomisé. Le test de grossesse sera répété à la fin de la visite de traitement.

Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui ont eu leurs premières règles, qui ne sont pas ménopausées (12 mois sans règles sans cause médicale alternative) et qui ne sont pas stérilisées de façon permanente (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale).

Critère d'exclusion:

un. Exclusions spécifiques au cancer

1. Toute thérapie tumorale (chimiothérapie, produits biologiques pour le cancer ou une thérapie expérimentale) dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
2. Douleur liée à la tumeur non contrôlée ; les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude. Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant l'inscription.
3. Métastases actives symptomatiques du système nerveux central. Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC ont été traitées et si les sujets sont revenus neurologiquement à l'état initial (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 4 semaines avant la première administration du traitement à l'étude.
4. Les sujets doivent avoir été soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.

5. Méningite carcinomateuse

   b. Exclusions médicales générales

6. Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer évalué dans cette étude ou de tout cancer traité de manière curative < 5 ans avant l'entrée dans l'étude, à l'exception du carcinome cervical in situ, du cancer de la peau non mélanome, des tumeurs superficielles de la vessie.
7. Femmes enceintes et allaitantes.
8. Condition médicale non contrôlée considérée comme à haut risque pour le traitement avec un médicament expérimental (par ex. diabète sucré instable, syndrome de la veine cave, épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique).
9. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide.
10. Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association - NYHA).
11. Antécédents au cours des 12 derniers mois de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angor instable ou stable sévère.
12. Arythmies cardiaques irréversibles nécessitant une médication permanente.
13. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois.
14. Hypertension artérielle sévère ou non contrôlée selon les critères de l'OMS.
15. Maladie vasculaire périphérique ischémique (Grade IIb-IV).
16. Antécédents documentés ou troubles auto-immuns actifs à l'exception de :
17. affections cutanées (telles que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie),
18. diabète stable de type 1,
19. Thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal.
20. Présence d'un déficit immunitaire primaire ou secondaire.
21. Traumatisme majeur, y compris la chirurgie (comme la chirurgie abdominale/cardiaque/thoracique) dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
22. Antécédents connus d'allergie à l'IL-2 ou à d'autres protéines/peptides/anticorps humains administrés par voie intraveineuse.
23. Neuropathie > Grade 2.
24. Présence d'infections actives et non contrôlées ou d'autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le patient à un risque excessif ou interféreraient avec l'étude.
25. Sujet peu susceptible de se conformer au protocole, par ex. attitude non coopérative, incapacité à revenir pour des visites de suivi et improbabilité de terminer l'étude.

26. Toute affection concomitante sévère qui rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourrait compromettre le respect du protocole.

    c. Critères d'exclusion liés aux médicaments

27. Traitement avec tout médicament expérimental à l'étude dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
28. Traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques ou des agents immunomodulateurs dans les 7 jours suivant l'administration du traitement à l'étude.
29. Traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
30. Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude (les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien sont autorisés en l'absence de toute maladie auto-immune active)
31. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle ).
32. Pneumopathie interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament
33. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les IFN et l'IL-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant le cycle 1, jour 1.