F16IL2 в комбинации с ниволумабом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (Nivokin)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте 18-75 лет.
2. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным НМРЛ, которые имеют стадию IVA или IVB в соответствии с 8-й классификацией TNM. Патологическая характеристика должна быть достаточной, чтобы определить пациентов как имеющих плоскоклеточную или неплоскоклеточную гистологию.
3. Предшествующее лечение НМРЛ по схеме терапии 1-й линии на основе платины с поддерживающей терапией или без нее и подтвержденное прогрессирование заболевания. Терапия первой линии на основе препаратов платины должна состоять не менее чем из 4 циклов.
4. Пациенты с известной сенсибилизирующей мутацией в гене EGFR должны иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения афатинибом, эрлотинибом, гефитинибом или другим ИТК EGFR, одобренным для лечения НМРЛ с мутацией EGFR. Пациенты с известным онкогеном слияния ALK должны иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения кризотинибом или другим ALK-TKI, одобренным для лечения НМРЛ у пациентов с онкогеном слияния ALK.
5. Доступна опухолевая ткань для оценки (либо блок ткани FFPE, либо неокрашенный срез опухолевой ткани); свежий или архивный.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0 или 1.
7. Пациенты должны иметь как минимум одно одномерное поражение, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии или МРТ согласно критериям RECIST 1.1.
8. Предварительная лучевая терапия разрешена, если облученная область не является единственным источником измеримого или оцениваемого заболевания и если лучевая терапия не проводится в течение 4 недель после введения исследуемого лечения.
9. Все острые токсические эффекты (за исключением алопеции и утомляемости) любого предшествующего лечения (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию) должны быть устранены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) (v4.03). Оценка ≤ 1.

10. Все исходные лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение 21 дня после начала лечения. Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл.
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x верхняя граница референсного диапазона (ВГН) и общий билирубин ≤ 2,0 мг/л, если опухоль не поражает печень, в этом случае трансаминаза уровни могут быть ≤ 5 x ULN.
    • Креатинин ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
11. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
12. Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста*.
13. Документально отрицательный тест на ВИЧ, ВГВ и ВГС. Для серологии ВГВ: требуется определение HBsAg, анти-HBsAg-Ab и анти-HBcAg-Ab. У пациентов с серологическим документированием предыдущего контакта с HBV (т. е. анти-HBsAb без вакцинации в анамнезе и/или анти-HBcAb) требуется отрицательная ДНК HBV в сыворотке. Для ВГС: РНК ВГС или тест на антитела к ВГС. Субъекты с положительным тестом на антитела к ВГС, но без обнаружения РНК ВГС, указывающего на отсутствие текущей инфекции, имеют право на участие.
14. Отрицательный тест на туберкулез (например, проба Манту или квантиферон)

15. Письменное информированное согласие.

    • Субъекты или законный представитель должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.

    • Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

      • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать, от скрининга до шести месяцев после последнего приема исследуемого препарата, высокоэффективные методы контрацепции, как это определено «Рекомендациями по контрацепции и тестированию на беременность в клинических испытаниях», изданными Главой медицины. Группа содействия клиническим испытаниям агентств (www.hma.eu/ctfg.html) и которые включают, например, только прогестероновые или комбинированные (эстроген- и прогестеронсодержащие) гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции, внутриматочные противозачаточные средства, внутриматочные системы высвобождения гормонов, двустороннюю закупорку маточных труб или вазэктомию партнера. Тест на беременность будет повторен в конце лечебного визита.

Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые испытали менархе, не находятся в постменопаузе (12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины) и не подвергались постоянной стерилизации (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия).

Критерий исключения:

а. Исключения, связанные с раком

1. Любая противоопухолевая терапия (химиотерапия, биопрепараты для лечения рака или экспериментальная терапия) в течение 4 недель после введения исследуемого препарата.
2. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью; пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до включения в исследование.
3. Активные симптоматические метастазы в ЦНС. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС прошли лечение, и субъекты неврологически вернулись к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 4 недель до первого введения исследуемого лечения.
4. Субъекты должны были либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.

5. Карциноматозный менингит

   б. Общие медицинские исключения

6. Предшествовавший или сопутствующий рак, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака, оцениваемого в этом исследовании, или любого рака, пролеченного радикально менее чем за 5 лет до включения в исследование, за исключением карциномы шейки матки in situ, немеланомного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря.
7. Беременные и кормящие женщины.
8. Неконтролируемое заболевание, расцениваемое как высокий риск лечения исследуемым препаратом (например, нестабильный сахарный диабет, синдром полой вены, неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот).
9. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов.
10. Сердечная недостаточность (> степень II, критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA).
11. История в течение последних 12 месяцев острых или подострых коронарных синдромов, включая инфаркт миокарда, нестабильную или тяжелую стабильную стенокардию.
12. Необратимые сердечные аритмии, требующие постоянного приема лекарств.
13. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предшествующих 12 месяцев.
14. Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия по критериям ВОЗ.
15. Ишемическая болезнь периферических сосудов (степень IIb-IV).
16. Документально подтвержденный анамнез или активные аутоиммунные заболевания, за исключением:
17. кожные заболевания (такие как витилиго, псориаз или алопеция),
18. стабильный сахарный диабет 1 типа,
19. Аутоиммунный тиреоидит, требующий только заместительной гормональной терапии.
20. Наличие первичного или вторичного иммунодефицита.
21. Серьезная травма, включая хирургическое вмешательство (например, абдоминальная/сердечная/торакальная хирургия) в течение 4 недель после введения исследуемого лечения.
22. Известный анамнез аллергии на ИЛ-2 или другие человеческие белки/пептиды/антитела, вводимые внутривенно.
23. Невропатия > 2 степени.
24. Наличие активных и неконтролируемых инфекций или других тяжелых сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, подвергли бы пациента неоправданному риску или помешали бы исследованию.
25. Субъект вряд ли будет соблюдать протокол, т.е. отказ от сотрудничества, невозможность вернуться для последующих посещений и маловероятность завершения исследования.

26. Любое тяжелое сопутствующее состояние, которое делает участие пациента в исследовании нежелательным или может поставить под угрозу соблюдение протокола.

    в. Критерии исключения, связанные с лекарствами

27. Лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
28. Лечение гемопоэтическими факторами роста или иммуномодулирующими средствами в течение 7 дней после введения исследуемого препарата.
29. Иммуносупрессивная терапия в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
30. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата (ингаляционные стероиды и дозы заместительных стероидов надпочечников разрешены при отсутствии какого-либо активного аутоиммунного заболевания)
31. Предшествующая терапия антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) ).
32. Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.
33. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны и ИЛ-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до цикла 1, день 1.