Ceralasertib 在日本晚期实体恶性肿瘤患者中的开放标签 1 期研究

主要纳入标准：

1. 签署书面知情同意书。
2. 签署 ICF 时年满 18 岁。

3. 实体恶性肿瘤的组织学或细胞学确认，该肿瘤对标准疗法无效或不存在标准疗法。

   根据 RECIST 1.1 版可测量或不可测量的疾病。

4. Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization (ECOG/WHO) 体能状态为 0 至 1，在筛选和研究治疗的第一剂之间没有恶化，并且最低预期寿命为 12 周
5. 体重 > 30 公斤且无癌症相关恶病质（例如，不良事件的通用术语标准 [CTCAE] 过去 3 个月内 2 级或更严重的体重减轻）。

主要排除标准：

1. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
   • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
   • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
2. 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级，脱发和化疗相关的周围神经病变除外。
3. 存在危及生命的转移性内脏疾病，由研究者判断，不受控制的中枢神经系统（CNS）转移性疾病。 患有脊髓压迫和/或脑转移的患者如果得到明确治疗（例如手术或放疗）并且在研究治疗开始前至少 4 周稳定停用类固醇，则可以入组。

4. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知阳性乙型肝炎病毒 [HBV]、表面抗原 [HBsAg] 结果）、丙型肝炎，或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。

   具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

5. 共济失调毛细血管扩张症的诊断。
6. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往有明显的胃/肠切除术，伴有临床上显着的后遗症，这些后遗症会妨碍 ceralasertib 的充分吸收。
7. 需要类固醇治疗的间质性肺病 (ILD)/肺炎的既往病史或任何临床活动性 ILD/肺炎或潜在 ILD/肺炎的证据未被筛选试验排除。

8. 用以下任何一种方法治疗：

   1. 研究治疗首次给药前 4 周内，或免疫治疗或其他长半衰期抗体治疗后 8 周内，以最合适且由研究者判断为准的任何研究性医药产品或其他全身性抗癌治疗 注：允许对前列腺癌患者进行雄激素剥夺疗法
   2. 研究治疗首次给药后 2 周内使用强效 CYP3A 诱导剂或抑制剂；除了圣约翰草，这是 3 周。
   3. 之前接触过 ATR 抑制剂。
   4. 首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）
   5. 在研究治疗的首剂给药后 2 周内，在 4 周内进行大范围放疗或进行有限放疗以进行姑息治疗。
9. 参与任何涉及用任何研究药物、放疗或手术治疗的临床研究，这些研究的非治疗阶段除外，例如随访阶段。
10. 对 ceralasertib 的活性或非活性赋形剂或与 ceralasertib 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。

11. 患者具有以下任何心脏标准：

    1. 根据 ECG 计算的心率 ≥ 470 ms，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的平均 QT 间期。
    2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、一级心脏传导阻滞。
    3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因的猝死或任何已知会延长 QTc 的伴随药物QT间期。
    4. 尽管接受了药物治疗，但血压 (BP) 仍未控制的患者 ≥ 150/95 mmHg。
    5. 相对低血压 (BP<100/60 mmHg) 或临床相关直立性低血压，包括血压下降 >20 mmHg 的患者。
    6. 不稳定心房颤动或不稳定心律失常，静息心电图心室率>100 bpm。
    7. 症状性心力衰竭——纽约心脏协会 II 级至 IV 级。
    8. 先前或当前的心肌病。
    9. 严重的心脏瓣膜病。
    10. 筛选前 6 个月内出现不受控制的心绞痛（加拿大心血管协会 II 级至 IV 级，尽管进行了药物治疗）或急性冠脉综合征。
    11. 有脑灌注问题风险的患者，例如颈动脉狭窄。 在筛选前的最后 6 个月内中风或短暂性脑缺血发作。

12. 下列任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足。 请注意，除非另有说明，否则在过去 14 天内禁止仅满足标准的生长因子或输血支持：

    1. 中性粒细胞绝对计数 [ANC] <1.5 × 109/L。
    2. 血小板计数 <100 × 109/L。
    3. 血红蛋白 <9 g/dL，在过去 28 天内没有输血（浓缩红细胞）。
    4. 由于既往治疗而非疾病（ANC <1.5 × 109/L 或血小板 <100 × 109/L）导致的持续（>4 周）重度全血细胞减少症。
    5. 丙氨酸转氨酶 (ALT) >2.5 × 正常值上限 (ULN)。
    6. 天冬氨酸转氨酶 (AST) >2.5 × ULN。
    7. 总胆红素 (TBL) >1.5 × ULN 或 >3 × ULN 存在记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）。

    8. 碱性磷酸酶 (ALP) >2.5 × ULN（和与肿瘤无关的肝病）。

       由于肿瘤相关的骨转移或肝转移而导致 ALP 升高的患者将符合条件。

    9. 通过 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 <45 mL/min
    10. 血尿：在显微镜下或试纸上显示 +++。
    11. INR ≥1.5 或其他肝合成功能受损的证据。