Un estudio abierto de fase 1 de ceralasertib en pacientes japoneses con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Principales criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Tener al menos 18 años de edad al momento de firmar el ICF.

3. Confirmación histológica o citológica de un tumor maligno sólido que es refractario a las terapias estándar o para el cual no existen terapias estándar.

   Enfermedad medible o no medible según RECIST versión 1.1.

4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este/Organización Mundial de la Salud (ECOG/OMS) de 0 a 1 sin deterioro entre la detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
5. Peso corporal >30 kg y sin caquexia asociada con el cáncer (p. ej., criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado 2 o peor pérdida de peso en los últimos 3 meses).

Criterios de exclusión principales:

1. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
2. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que CTCAE Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica relacionada con la quimioterapia.
3. Presencia de enfermedad visceral metastásica potencialmente mortal, a juicio del investigador, enfermedad metastásica no controlada del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con compresión de la médula espinal y/o metástasis cerebrales pueden inscribirse si reciben un tratamiento definitivo (p. ej., cirugía o radioterapia) y están estables sin esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

4. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB] positivo conocido, resultado del antígeno de superficie [HBsAg]), hepatitis C , o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos).

   Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

5. Diagnóstico de ataxia telangiectasia.
6. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección estomacal/intestinal importante previa, con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada de ceralasertib.
7. Historial médico anterior de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de EPI/neumonitis clínicamente activa o EPI/neumonitis potencial que no esté excluida por la prueba de detección.

8. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Cualquier medicamento en investigación u otro tratamiento anticanceroso sistémico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de las 8 semanas posteriores a la inmunoterapia u otra terapia con anticuerpos de vida media prolongada, lo que sea más apropiado y según lo considere el investigador Nota: la terapia de privación de andrógenos está permitida para pacientes con cáncer de próstata
   2. Los inductores o inhibidores potentes de CYP3A dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; a excepción de la hierba de San Juan, que es de 3 semanas.
   3. Exposición previa a un inhibidor de ATR.
   4. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   5. Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Participación en cualquier estudio de investigación clínica que involucre tratamiento con cualquier fármaco en investigación, radioterapia o cirugía, excepto las fases de no tratamiento de estos estudios, por ejemplo, la fase de seguimiento.
10. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de ceralasertib o fármacos con una estructura química o clase similar a ceralasertib.

11. El paciente tiene alguno de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) para frecuencia cardíaca ≥470 ms calculado a partir de ECG.
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, bloqueo cardíaco de primer grado.
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el Intervalo QT.
    4. Pacientes con hipertensión no controlada-presión arterial (PA) ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico.
    5. Pacientes con hipotensión relativa (PA <100/60 mmHg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de >20 mmHg.
    6. Fibrilación auricular inestable o arritmia cardíaca inestable con una frecuencia ventricular >100 lpm en un ECG en reposo.
    7. Insuficiencia cardíaca sintomática: grado II a grado IV de la New York Heart Association.
    8. Miocardiopatía previa o actual.
    9. Enfermedad cardíaca valvular severa.
    10. Angina no controlada (Canadian Cardiovascular Society Grado II a Grado IV a pesar de la terapia médica) o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
    11. Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, estenosis carotídea. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses antes de la selección.

12. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio. Tenga en cuenta que el factor de crecimiento o el apoyo de transfusiones de sangre para cumplir únicamente con los criterios está prohibido en los últimos 14 días, a menos que se indique lo contrario:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,5 × 109/L.
    2. Recuento de plaquetas <100 × 109/L.
    3. Hemoglobina <9 g/dL sin transfusiones de sangre (glóbulos rojos concentrados) en los últimos 28 días.
    4. Pancitopenia grave persistente (> 4 semanas) debido a la terapia previa en lugar de la enfermedad (ANC <1.5 × 109/L o plaquetas <100 × 109/L).
    5. Alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
    6. Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 × LSN.
    7. Bilirrubina total (TBL) >1,5 × ULN o >3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada).

    8. Fosfatasa alcalina (ALP) >2,5 × ULN (y enfermedad hepática no relacionada con el tumor).

       Los pacientes con ALP elevada debido a metástasis óseas relacionadas con el tumor o metástasis hepáticas serán elegibles.

    9. Aclaramiento de creatinina <45 ml/min calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault
    10. Hematuria: +++ en microscopía o tira reactiva.
    11. INR ≥1.5 u otra evidencia de deterioro de la función de síntesis hepática.