Um estudo aberto de Fase 1 de Ceralasertibe em pacientes japoneses com neoplasias sólidas avançadas

Principais Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado.
2. Pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do ICF.

3. Confirmação histológica ou citológica de um tumor maligno sólido refratário às terapias padrão ou para o qual não existem terapias padrão.

   Doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST versão 1.1.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group/Organização Mundial da Saúde (ECOG/OMS) de 0 a 1 sem deterioração entre a triagem e a primeira dose do tratamento do estudo e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas
5. Peso corporal > 30 kg e sem caquexia associada ao câncer (por exemplo, critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau 2 ou pior perda de peso nos últimos 3 meses).

Principais Critérios de Exclusão:

1. História de outra malignidade primária, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
2. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia periférica relacionada à quimioterapia.
3. Presença de doença visceral metastática com risco de vida, conforme julgado pelo investigador, doença metastática descontrolada do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com compressão da medula espinhal e/ou metástases cerebrais podem ser inscritos se tratados definitivamente (por exemplo, cirurgia ou radioterapia) e estáveis ​​sem esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

4. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do vírus da hepatite B [HBV], antígeno de superfície [HBsAg]), hepatite C , ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).

   Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

5. Diagnóstico de ataxia telangiectasia.
6. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção significativa anterior do estômago/intestino, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de ceralasertibe.
7. História médica anterior de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite que requeira tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI/pneumonite clinicamente ativa ou potencial DPI/pneumonite que não seja excluída pelo teste de triagem.

8. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Qualquer medicamento experimental ou outro tratamento anticancerígeno sistêmico dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou dentro de 8 semanas após a imunoterapia ou outra terapia de anticorpo de meia-vida longa, o que for mais apropriado e conforme julgado pela Nota do Investigador: terapia de privação de andrógenos é permitida para pacientes com câncer de próstata
   2. Os potentes indutores ou inibidores do CYP3A dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo; exceto a erva de São João, que dura 3 semanas.
   3. Exposição prévia a um inibidor de ATR.
   4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
   5. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
9. Participação em qualquer estudo de pesquisa clínica envolvendo tratamento com qualquer medicamento experimental, radioterapia ou cirurgia, exceto nas fases de não tratamento desses estudos, por exemplo, fase de acompanhamento.
10. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de ceralasertib ou drogas com uma estrutura química ou classe semelhante a ceralasertib.

11. O paciente tem qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) para frequência cardíaca ≥470 ms calculada a partir de ECGs.
    2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, bloqueio cardíaco de primeiro grau.
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QTc intervalo QT.
    4. Pacientes com hipertensão não controlada - pressão arterial (PA) ≥150/95 mmHg, apesar da terapia médica.
    5. Pacientes com hipotensão relativa (PA <100/60 mmHg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo queda da pressão arterial >20 mmHg.
    6. Fibrilação atrial instável ou arritmia cardíaca instável com frequência ventricular > 100 bpm em um ECG em repouso.
    7. Insuficiência cardíaca sintomática-New York Heart Association Grau II a Grau IV.
    8. Cardiomiopatia prévia ou atual.
    9. Valvulopatia grave.
    10. Angina não controlada (Grau II a Grau IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar da terapia médica) ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da triagem.
    11. Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, estenose carotídea. AVC ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses antes da triagem.

12. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais. Observe que o suporte de fator de crescimento ou transfusão de sangue para atender apenas aos critérios é proibido nos últimos 14 dias, a menos que indicado de outra forma:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos [ANC] <1,5 × 109/L.
    2. Contagem de plaquetas <100 × 109/L.
    3. Hemoglobina < 9 g/dL sem transfusão de sangue (concentrado de hemácias) nos últimos 28 dias.
    4. Pancitopenia grave persistente (> 4 semanas) devido a terapia anterior em vez de doença (CAN <1,5 × 109/L ou plaquetas <100 × 109/L).
    5. Alanina aminotransferase (ALT) >2,5 × o limite superior do normal (LSN).
    6. Aspartato aminotransferase (AST) >2,5 × LSN.
    7. Bilirrubina total (TBL) >1,5 × LSN ou >3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada).

    8. Fosfatase alcalina (ALP) >2,5 × LSN (e doença hepática não relacionada ao tumor).

       Pacientes com ALP elevada devido a metástases ósseas relacionadas a tumores ou metástases hepáticas serão elegíveis.

    9. Depuração de creatinina <45 mL/min calculada pela equação de Cockcroft-Gault
    10. Hematúria: +++ na microscopia ou vareta.
    11. INR ≥1,5 ou outra evidência de função de síntese hepática prejudicada.