Avoin vaiheen 1 tutkimus Ceralasertibistä japanilaisista potilaista, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Vähintään 18-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä.

3. Histologinen tai sytologinen vahvistus kiinteästä, pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka on vastustuskykyinen tavanomaisille hoidoille tai jolle ei ole olemassa standardihoitoja.

   Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.

4. Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization (ECOG/WHO) suorituskykytila ​​0–1 ilman heikkenemistä seulonnan ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä ja vähimmäiselinajanodote 12 viikkoa
5. Paino yli 30 kg eikä syöpään liittyvää kakeksiaa (esim. yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille [CTCAE], 2. asteen tai pahempi painonpudotus viimeisten 3 kuukauden aikana).

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

1. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

   • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
2. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja kemoterapiaan liittyvää perifeeristä neuropatiaa.
3. Henkeä uhkaava metastaattinen sisäelinten sairaus, tutkijan arvioiden mukaan, hallitsematon keskushermoston (CNS) metastaattinen sairaus. Potilaat, joilla on selkäytimen kompressio ja/tai metastaaseja aivoissa, voidaan ottaa mukaan, jos heidät on hoidettu lopullisesti (esim. leikkaus tai sädehoito) ja steroideja ei ole käytetty vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

4. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -virus [HBV], pinta-antigeeni [HBsAg] tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet).

   Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.

5. Ataksia-telangiektasian diagnoosi.
6. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä mahan/suolen resektio, joilla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät ceralasertibin riittävän imeytymisen.
7. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) / keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä / keuhkotulehduksesta tai mahdollisesta ILD:stä / keuhkotulehduksesta, jota seulontatesti ei sulje pois.

8. Hoito jollakin seuraavista:

   1. Mikä tahansa tutkimuslääke tai muu systeeminen syöpähoito 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta tai 8 viikon sisällä immunoterapiasta tai muusta pitkän puoliintumisajan vasta-ainehoidosta sen mukaan, kumpi on sopivin ja tutkijan arvioiden mukaan Huomautus: androgeenideprivaatiohoito on sallittu eturauhassyöpäpotilaille
   2. CYP3A:n voimakkaat indusoijat tai estäjät 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta; lukuun ottamatta mäkikuismaa, joka on 3 viikkoa.
   3. Aiempi altistus ATR-estäjälle.
   4. Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
   5. Sädehoito laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
9. Osallistuminen kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin, joihin liittyy hoitoa millä tahansa tutkimuslääkkeellä, sädehoitoa tai leikkausta, lukuun ottamatta näiden tutkimusten ei-hoitovaiheita, esim. seurantavaihetta.
10. Aiempi yliherkkyys ceralasertibin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin ceralasertibin.

11. Potilaalla on jokin seuraavista sydämen kriteereistä:

    1. Keskimääräinen QT-aika, joka on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) sydämen sykkeelle ≥470 ms EKG:stä laskettuna.
    2. Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, ensimmäisen asteen sydänkatkos.
    3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän hoitoa. QT-aika.
    4. Potilaat, joilla on hallitsematon hypertensio - verenpaine (BP) ≥150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta.
    5. Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (BP < 100/60 mmHg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku >20 mmHg.
    6. Epästabiili eteisvärinä tai epästabiili sydämen rytmihäiriö, jonka kammiotaajuus on >100 lyöntiä minuutissa EKG:ssä levossa.
    7. Oireinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin aste II - luokka IV.
    8. Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia.
    9. Vaikea sydänläppäsairaus.
    10. Hallitsematon angina (Canadian Cardiovascular Society Grade II - Grade IV lääkehoidosta huolimatta) tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
    11. Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien, kuten kaulavaltimon ahtauma, riski. Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.

12. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista. Huomaa, että kasvutekijän tai verensiirron tuki pelkästään kriteerien täyttämiseksi on kielletty viimeisten 14 päivän aikana, ellei toisin mainita:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] <1,5 × 109/l.
    2. Verihiutalemäärä <100 × 109/l.
    3. Hemoglobiini <9 g/dl ilman verensiirtoja (pakattu punasoluja) viimeisen 28 päivän aikana.
    4. Jatkuva (> 4 viikkoa) vaikea pansytopenia, joka johtuu aikaisemmasta hoidosta sairauden sijaan (ANC <1,5 × 109/l tai verihiutaleet <100 × 109/l).
    5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 × normaalin yläraja (ULN).
    6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) >2,5 × ULN.
    7. Kokonaisbilirubiini (TBL) > 1,5 × ULN tai > 3 × ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) läsnä ollessa.

    8. Alkalinen fosfataasi (ALP) > 2,5 × ULN (ja kasvaimeen liittymätön maksasairaus).

       Potilaat, joilla on kasvaimiin liittyvistä luumetastaaseista tai maksametastaaseista johtuen kohonnut ALP, ovat kelvollisia.

    9. Kreatiniinipuhdistuma <45 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä
    10. Hematuria: +++ mikroskoopilla tai mittatikulla.
    11. INR ≥1,5 tai muita todisteita maksan synteesitoiminnan heikkenemisestä.