Et åbent fase 1-studie af ceralasertib hos japanske patienter med avancerede solide maligniteter

Vigtigste inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid, ondartet tumor, der er modstandsdygtig over for standardbehandlinger, eller for hvilken der ikke findes standardterapier.

   Målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.

4. Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization (ECOG/WHO) præstationsstatus på 0 til 1 uden forringelse mellem screening og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og en forventet levetid på mindst 12 uger
5. Kropsvægt >30 kg og ingen cancer-associeret kakeksi (f.eks. almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] Grad 2 eller værre vægttab i løbet af de sidste 3 måneder).

Vigtigste ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
2. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af alopeci og kemoterapi-relateret perifer neuropati.
3. Tilstedeværelse af livstruende metastatisk visceral sygdom, som bedømt af investigator, ukontrolleret metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS). Patienter med rygmarvskompression og/eller hjernemetastaser kan tilmeldes, hvis de er endeligt behandlet (f.eks. operation eller strålebehandling) og stabile steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandlingen.

4. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus [HBV], overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).

   Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.

5. Diagnose af ataxia telangiectasia.
6. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig mave-/tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af ceralasertib.
7. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der kræver steroidbehandling eller tegn på klinisk aktiv ILD/pneumonitis eller potentiel ILD/pneumonitis, som ikke er udelukket af screeningstesten.

8. Behandling med et af følgende:

   1. Ethvert forsøgslægemiddel eller anden systemisk anticancerbehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller inden for 8 uger efter immunterapi eller anden antistofbehandling med lang halveringstid, alt efter hvad der er mest hensigtsmæssigt og vurderet af investigator Bemærk: androgen-deprivationsbehandling er tilladt for patienter med prostatacancer
   2. De potente inducere eller inhibitorer af CYP3A inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; undtagen perikon, som er 3 uger.
   3. Forudgående eksponering for en ATR-hæmmer.
   4. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   5. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Deltagelse i ethvert klinisk forskningsstudie, der involverer behandling med ethvert forsøgslægemiddel, strålebehandling eller kirurgi, undtagen de ikke-behandlingsfaser af disse undersøgelser, f.eks. opfølgningsfasen.
10. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af ceralasertib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som ceralasertib.

11. Patienten har et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) for hjertefrekvens ≥470 ms beregnet ud fra EKG'er.
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, førstegrads hjerteblok.
    3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT interval.
    4. Patienter med ukontrolleret hypertension-blodtryk (BP) ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling.
    5. Patienter med relativ hypotension (BP<100/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på >20 mmHg.
    6. Ustabil atrieflimren eller ustabil hjertearytmi med en ventrikulær frekvens >100 bpm på et EKG i hvile.
    7. Symptomatisk hjertesvigt - New York Heart Association Grade II til Grade IV.
    8. Tidligere eller nuværende kardiomyopati.
    9. Alvorlig hjerteklapsygdom.
    10. Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society Grade II til Grade IV trods medicinsk behandling) eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før screening.
    11. Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, fx carotisstenose. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 6 måneder før screening.

12. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier. Bemærk, at vækstfaktor eller blodtransfusionsstøtte til udelukkende at opfylde kriterierne er forbudt inden for de seneste 14 dage, medmindre andet er angivet:

    1. Absolut neutrofiltal [ANC] <1,5 × 109/L.
    2. Blodpladeantal <100 × 109/L.
    3. Hæmoglobin <9 g/dL uden blodtransfusioner (pakkede røde blodlegemer) inden for de seneste 28 dage.
    4. Vedvarende (>4 uger) svær pancytopeni på grund af tidligere behandling snarere end sygdom (ANC <1,5 × 109/L eller blodplader <100 × 109/L).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 × den øvre normalgrænse (ULN).
    6. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 × ULN.
    7. Total bilirubin (TBL) >1,5 × ULN eller >3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi).

    8. Alkalisk fosfatase (ALP) >2,5 × ULN (og leversygdom uden relation til tumoren).

       Patienter med forhøjet ALP på grund af tumorrelaterede knoglemetastaser eller levermetastaser vil være berettigede.

    9. Kreatininclearance <45 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-ligning
    10. Hæmaturi: +++ på mikroskopi eller målepind.
    11. INR ≥1,5 eller andre tegn på nedsat leversyntesefunktion.