En åpen fase 1-studie av ceralasertib hos japanske pasienter med avanserte solide maligniteter

Hovedinkluderingskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke.
2. Minst 18 år på tidspunktet for signering av ICF.

3. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av en solid, ondartet svulst som er motstandsdyktig mot standardbehandlinger eller som det ikke finnes standardbehandlinger for.

   Målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.

4. Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization (ECOG/WHO) prestasjonsstatus på 0 til 1 uten forverring mellom screening og første dose av studiebehandlingen, og en forventet levetid på minimum 12 uker
5. Kroppsvekt >30 kg og ingen kreftassosiert kakeksi (f.eks. vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 2 eller verre vekttap de siste 3 månedene).

Viktige eksklusjonskriterier:

1. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
2. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og kjemoterapirelatert perifer nevropati.
3. Tilstedeværelse av livstruende metastatisk visceral sykdom, som bedømt av etterforskeren, ukontrollert metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med ryggmargskompresjon og/eller hjernemetastaser kan bli registrert hvis de er endelig behandlet (f.eks. kirurgi eller strålebehandling) og stabile steroider i minst 4 uker før studiebehandlingen starter.

4. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus [HBV], overflateantigen [HBsAg] resultat), hepatitt C , eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).

   Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

5. Diagnose av ataksi telangiectasia.
6. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig mage-/tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av ceralasertib.
7. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD) / pneumonitt som krever steroidbehandling eller tegn på klinisk aktiv ILD / pneumonitt eller potensiell ILD / pneumonitt som ikke er utelukket av screeningtesten.

8. Behandling med noen av følgende:

   1. Ethvert forsøkslegemiddel eller annen systemisk antikreftbehandling innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller innen 8 uker etter immunterapi eller annen antistoffbehandling med lang halveringstid, avhengig av hva som er mest hensiktsmessig og som bedømt av etterforskeren. androgen-deprivasjonsterapi er tillatt for pasienter med prostatakreft
   2. De potente induktorer eller hemmere av CYP3A innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen; bortsett fra johannesurt som er 3 uker.
   3. Tidligere eksponering for en ATR-hemmer.
   4. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
   5. Strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen.
9. Deltakelse i alle kliniske forskningsstudier som involverer behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel, strålebehandling eller kirurgi, bortsett fra ikke-behandlingsfasene av disse studiene, for eksempel oppfølgingsfasen.
10. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av ceralasertib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som ceralasertib.

11. Pasienten har noen av følgende hjertekriterier:

    1. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) for hjertefrekvens ≥470 ms beregnet fra EKG.
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, førstegrads hjerteblokk.
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervall.
    4. Pasienter med ukontrollert hypertensjon-blodtrykk (BP) ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling.
    5. Pasienter med relativ hypotensjon (BP<100/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på >20 mmHg.
    6. Ustabil atrieflimmer eller ustabil hjertearytmi med ventrikkelfrekvens >100 bpm på et EKG i hvile.
    7. Symptomatisk hjertesvikt - New York Heart Association Grade II til Grade IV.
    8. Tidligere eller nåværende kardiomyopati.
    9. Alvorlig hjerteklaffsykdom.
    10. Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II til grad IV til tross for medisinsk behandling) eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før screening.
    11. Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, for eksempel carotisstenose. Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall de siste 6 månedene før screening.

12. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier. Merk at vekstfaktor eller blodtransfusjonsstøtte for utelukkende å oppfylle kriteriene er forbudt de siste 14 dagene med mindre annet er angitt:

    1. Absolutt nøytrofiltall [ANC] <1,5 × 109/L.
    2. Blodplateantall <100 × 109/L.
    3. Hemoglobin <9 g/dL uten blodtransfusjoner (pakkede røde blodlegemer) de siste 28 dagene.
    4. Vedvarende (>4 uker) alvorlig pancytopeni på grunn av tidligere behandling snarere enn sykdom (ANC <1,5 × 109/L eller blodplater <100 × 109/L).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) >2,5 × øvre normalgrense (ULN).
    6. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 × ULN.
    7. Totalt bilirubin (TBL) >1,5 × ULN eller >3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi).

    8. Alkalisk fosfatase (ALP) >2,5 × ULN (og leversykdom som ikke er relatert til svulsten).

       Pasienter med forhøyet ALP på grunn av tumorrelaterte benmetastaser eller levermetastaser vil være kvalifisert.

    9. Kreatininclearance <45 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen
    10. Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne.
    11. INR ≥1,5 eller andre tegn på nedsatt leversyntesefunksjon.