Otwarte badanie I fazy Ceralasertib u japońskich pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Główne kryteria włączenia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Co najmniej 18 lat w momencie podpisania ICF.

3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie litego, złośliwego guza, który jest oporny na standardowe terapie lub dla którego nie istnieją standardowe terapie.

   Choroba mierzalna lub niemierzalna według RECIST wersja 1.1.

4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group/Światowej Organizacji Zdrowia (ECOG/WHO) od 0 do 1 bez pogorszenia między badaniem przesiewowym a pierwszą dawką badanego leku oraz minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni
5. Masa ciała >30 kg i brak kacheksji związanej z rakiem (np. wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych [CTCAE] stopień 2 lub gorszy, utrata masy ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy).

Główne kryteria wykluczenia:

1. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
2. Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej związanej z chemioterapią.
3. Obecność zagrażającej życiu przerzutowej choroby trzewnej, w ocenie badacza, niekontrolowana choroba przerzutowa ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego i/lub przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni, jeśli są ostatecznie leczeni (np. chirurgią lub radioterapią) i stabilni bez sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

4. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV], wynik antygenu powierzchniowego [HBsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2).

   Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

5. Rozpoznanie ataksji teleangiektazji.
6. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego lub wcześniejsza istotna resekcja żołądka/jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie ceralasertib.
7. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc w wywiadzie lub jakiekolwiek dowody na klinicznie czynną ILD / zapalenie płuc lub potencjalne ILD / zapalenie płuc, które nie zostały wykluczone w badaniu przesiewowym.

8. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. Dowolny badany produkt leczniczy lub inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w ciągu 8 tygodni po immunoterapii lub innej terapii przeciwciałami o długim okresie półtrwania, w zależności od tego, która z tych opcji jest najbardziej odpowiednia i według oceny badacza Uwaga: terapia deprywacji androgenów jest dozwolona u pacjentów z rakiem prostaty
   2. Silne induktory lub inhibitory CYP3A w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku; z wyjątkiem dziurawca, który wynosi 3 tygodnie.
   3. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor ATR.
   4. Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   5. Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
9. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym obejmującym leczenie jakimkolwiek badanym lekiem, radioterapię lub zabieg chirurgiczny, z wyjątkiem faz tych badań niezwiązanych z leczeniem, np. fazy kontrolnej.
10. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze ceralasertib lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ceralasertib.

11. Pacjent ma jedno z następujących kryteriów kardiologicznych:

    1. Średni odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) dla częstości akcji serca ≥470 ms obliczony na podstawie EKG.
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia.
    3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. Odstęp QT.
    4. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (BP) ≥150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego.
    5. Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze <100/60 mmHg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym ze spadkiem ciśnienia krwi o >20 mmHg.
    6. Niestabilne migotanie przedsionków lub niestabilna arytmia serca z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG.
    7. Objawowa niewydolność serca – stopnia II do stopnia według New York Heart Association.
    8. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia.
    9. Ciężka wada zastawkowa serca.
    10. Niekontrolowana dławica piersiowa (stopień od II do IV Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego pomimo leczenia) lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    11. Pacjenci zagrożeni zaburzeniami perfuzji mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

12. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którąkolwiek z poniższych wartości laboratoryjnych. Należy pamiętać, że wsparcie czynnika wzrostu lub transfuzji krwi wyłącznie w celu spełnienia kryteriów jest zabronione w ciągu ostatnich 14 dni, chyba że zaznaczono inaczej:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] <1,5 × 109/l.
    2. Liczba płytek krwi <100 × 109/l.
    3. Hemoglobina <9 g/dl bez transfuzji krwi (koncentrat krwinek czerwonych) w ciągu ostatnich 28 dni.
    4. Utrzymująca się (>4 tygodni) ciężka pancytopenia spowodowana wcześniejszą terapią, a nie chorobą (ANC <1,5 × 109/l lub liczba płytek krwi <100 × 109/l).
    5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,5 × górna granica normy (GGN).
    6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) >2,5 × GGN.
    7. Bilirubina całkowita (TBL) >1,5 × GGN lub >3 × GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia).

    8. Fosfataza alkaliczna (ALP) >2,5 × GGN (oraz choroba wątroby niezwiązana z guzem).

       Kwalifikują się pacjenci z podwyższoną aktywnością ALP spowodowaną przerzutami do kości lub wątroby związanymi z nowotworem.

    9. Klirens kreatyniny <45 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
    10. Krwiomocz: +++ w badaniu mikroskopowym lub paskowym.
    11. INR ≥1,5 lub inne dowody upośledzonej czynności syntezy wątrobowej.