Eine offene Phase-1-Studie mit Ceralasertib bei japanischen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.

3. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines soliden, bösartigen Tumors, der gegenüber Standardtherapien refraktär ist oder für den es keine Standardtherapien gibt.

   Messbare oder nicht messbare Erkrankung nach RECIST Version 1.1.

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group/Weltgesundheitsorganisation (ECOG/WHO) von 0 bis 1 ohne Verschlechterung zwischen dem Screening und der ersten Dosis der Studienbehandlung und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
5. Körpergewicht > 30 kg und keine krebsassoziierte Kachexie (z. B. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2 oder schlechter Gewichtsverlust in den letzten 3 Monaten).

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
2. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und chemotherapiebedingter peripherer Neuropathie.
3. Vorhandensein einer lebensbedrohlichen metastasierten viszeralen Erkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt, unkontrollierte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit Rückenmarkskompression und/oder Hirnmetastasen können aufgenommen werden, wenn sie endgültig behandelt (z. B. Operation oder Strahlentherapie) und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ohne Steroide stabil sind.

4. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-, Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C , oder menschliches Immunschwächevirus (positive HIV 1/2-Antikörper).

   Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

5. Diagnose von Ataxia Teleangiektasie.
6. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Magen-/Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgeerscheinungen, die eine adäquate Resorption von Ceralasertib ausschließen würden.
7. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Hinweise auf eine klinisch aktive ILD / Pneumonitis oder potenzielle ILD / Pneumonitis, die durch den Screening-Test nicht ausgeschlossen werden.

8. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Jedes Prüfpräparat oder jede andere systemische Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb von 8 Wochen nach einer Immuntherapie oder einer anderen Therapie mit Antikörpern mit langer Halbwertszeit, je nachdem, was am geeignetsten ist und nach Einschätzung des Prüfarztes: Androgendeprivationstherapie ist für Patienten mit Prostatakrebs erlaubt
   2. Die potenten Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung; mit Ausnahme von Johanniskraut, das 3 Wochen beträgt.
   3. Vorherige Exposition gegenüber einem ATR-Hemmer.
   4. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   5. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Palliation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie, die eine Behandlung mit einem Prüfpräparat, eine Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff umfasst, mit Ausnahme der behandlungsfreien Phasen dieser Studien, z. B. der Nachbeobachtungsphase.
10. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Ceralasertib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Ceralasertib.

11. Der Patient hat eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) für eine Herzfrequenz ≥470 ms, berechnet aus EKGs.
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, Herzblock ersten Grades.
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z QT-Intervall.
    4. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie – Blutdruck (BP) ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie.
    5. Patienten mit relativer Hypotonie (BD < 100/60 mmHg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mmHg.
    6. Instabiles Vorhofflimmern oder instabile Herzrhythmusstörungen mit einer Kammerfrequenz >100 bpm im Ruhe-EKG.
    7. Symptomatische Herzinsuffizienz – Grad II bis Grad IV der New York Heart Association.
    8. Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie.
    9. Schwere Herzklappenerkrankung.
    10. Unkontrollierte Angina (Canadian Cardiovascular Society Grad II bis Grad IV trotz medikamentöser Therapie) oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
    11. Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Karotisstenose. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in den letzten 6 Monaten vor dem Screening.

12. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen. Beachten Sie, dass die Unterstützung von Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen zur ausschließlichen Erfüllung der Kriterien in den letzten 14 Tagen verboten ist, sofern nicht anders angegeben:

    1. Absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,5 × 109/l.
    2. Thrombozytenzahl < 100 × 109/l.
    3. Hämoglobin < 9 g/dl ohne Bluttransfusionen (verdichtete rote Blutkörperchen) in den letzten 28 Tagen.
    4. Anhaltende (> 4 Wochen) schwere Panzytopenie eher aufgrund einer früheren Therapie als einer Erkrankung (ANC < 1,5 × 109/l oder Thrombozyten < 100 × 109/l).
    5. Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    6. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 × ULN.
    7. Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 × ULN oder > 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie).

    8. Alkalische Phosphatase (ALP) > 2,5 × ULN (und Lebererkrankung ohne Bezug zum Tumor).

       Patienten mit erhöhtem ALP aufgrund tumorbedingter Knochenmetastasen oder Lebermetastasen kommen in Frage.

    9. Kreatinin-Clearance <45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
    10. Hämaturie: +++ im Mikroskop oder Messstab.
    11. INR ≥ 1,5 oder andere Anzeichen einer eingeschränkten hepatischen Synthesefunktion.