Открытое исследование фазы 1 цераласертиба у японских пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями

Основные критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. Возраст не менее 18 лет на момент подписания МКФ.

3. Гистологическое или цитологическое подтверждение солидной злокачественной опухоли, устойчивой к стандартным методам лечения или для которых не существует стандартных методов лечения.

   Измеряемое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.

4. Состояние здоровья Восточной кооперативной онкологической группы/Всемирной организации здравоохранения (ECOG/ВОЗ) от 0 до 1 без ухудшения состояния между скринингом и первой дозой исследуемого препарата и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель
5. Масса тела >30 кг и отсутствие связанной с раком кахексии (например, общепринятые терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] Степень 2 или более выраженная потеря веса за последние 3 месяца).

Основные критерии исключения:

1. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
   • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
2. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии, превышающая CTCAE Grade 1 на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и периферической нейропатии, связанной с химиотерапией.
3. Наличие опасного для жизни метастатического заболевания внутренних органов, по оценке исследователя, неконтролируемое метастатическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты со сдавлением спинного мозга и/или метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование, если они проходят окончательное лечение (например, хирургическое вмешательство или лучевую терапию) и стабильно не принимают стероиды в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.

4. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на вирус гепатита В [HBV], результат на поверхностный антиген [HBsAg]), гепатит С , или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2).

   Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

5. Диагностика атаксии телеангиэктазии.
6. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта или предшествующая обширная резекция желудка/кишки с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию цераласертиба.
7. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного ИЗЛ/пневмонита или потенциального ИЗЛ/пневмонита, которые не исключены скрининговым тестом.

8. Лечение любым из следующих препаратов:

   1. Любой исследуемый лекарственный препарат или другое системное противоопухолевое лечение в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в течение 8 недель после иммунотерапии или другой терапии антителами с длительным периодом полувыведения, в зависимости от того, что является наиболее подходящим, и согласно примечанию исследователя: андроген-депривационная терапия разрешена больным раком предстательной железы
   2. Мощные индукторы или ингибиторы CYP3A в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата; кроме зверобоя, который составляет 3 недели.
   3. Предварительное воздействие ингибитора ATR.
   4. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   5. Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
9. Участие в любом клиническом исследовании, включающем лечение любым исследуемым препаратом, лучевую терапию или хирургическое вмешательство, за исключением фаз этих исследований, не связанных с лечением, например фазы последующего наблюдения.
10. Гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам цераласертиба или препаратам с химической структурой или классом, подобным цераласертибу, в анамнезе.

11. У пациента имеется любой из следующих сердечных критериев:

    1. Средний интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) для частоты сердечных сокращений ≥470 мс, рассчитанный по ЭКГ.
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, блокада сердца первой степени.
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал QT.
    4. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (АД) ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию.
    5. Пациенты с относительной гипотензией (АД<100/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
    6. Нестабильная фибрилляция предсердий или нестабильная сердечная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое.
    7. Симптоматическая сердечная недостаточность — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов от II до IV степени.
    8. Предыдущая или текущая кардиомиопатия.
    9. Тяжелые клапанные пороки сердца.
    10. Неконтролируемая стенокардия (Канадское общество сердечно-сосудистых заболеваний от II до IV степени, несмотря на медикаментозную терапию) или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до скрининга.
    11. Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например, со стенозом сонных артерий. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев до скрининга.

12. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей. Обратите внимание, что поддержка фактора роста или переливания крови исключительно для соответствия критериям запрещена в течение последних 14 дней, если не указано иное:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов [ANC] <1,5 × 109/л.
    2. Количество тромбоцитов <100 × 109/л.
    3. Гемоглобин <9 г/дл без переливаний крови (эритроцитарной массы) за последние 28 дней.
    4. Сохраняющаяся (> 4 недель) тяжелая панцитопения из-за предыдущей терапии, а не из-за болезни (ANC <1,5 × 109/л или тромбоциты <100 × 109/л).
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2,5 × ВГН.
    7. Общий билирубин (TBL) > 1,5 × ВГН или > 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия).

    8. Щелочная фосфатаза (ЩФ) >2,5 × ВГН (и заболевание печени, не связанное с опухолью).

       Пациенты с повышенным ЩФ из-за метастазов в кости или печени, связанных с опухолью, будут иметь право на участие.

    9. Клиренс креатинина <45 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта
    10. Гематурия: +++ при микроскопии или тест-полоске.
    11. МНО ≥1,5 или другие признаки нарушения синтезирующей функции печени.