En öppen fas 1-studie av ceralasertib hos japanska patienter med avancerade solida maligniteter

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke.
2. Minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.

3. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av en solid, elakartad tumör som är motståndskraftig mot standardterapier eller för vilken det inte finns några standardterapier.

   Mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.

4. Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization (ECOG/WHO) prestationsstatus på 0 till 1 utan försämring mellan screening och den första dosen av studiebehandlingen, och en förväntad livslängd på minst 12 veckor
5. Kroppsvikt >30 kg och ingen cancerrelaterad kakexi (t.ex. vanliga terminologikriterier för biverkningar [CTCAE] grad 2 eller värre viktminskning under de senaste 3 månaderna).

Huvudsakliga uteslutningskriterier:

1. Historik av en annan primär malignitet förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
   • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
2. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start, med undantag för alopeci och kemoterapirelaterad perifer neuropati.
3. Förekomst av livshotande metastatisk visceral sjukdom, enligt bedömningen av utredaren, okontrollerad metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med ryggmärgskompression och/eller hjärnmetastaser kan inkluderas om de är definitivt behandlade (t.ex. operation eller strålbehandling) och stabila steroider i minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

4. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV], ytantigen [HBsAg] resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar).

   Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

5. Diagnos av ataxi telangiectasia.
6. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande mag-/tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av ceralasertib.
7. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som kräver steroidbehandling eller tecken på kliniskt aktiv ILD/pneumonit eller potentiell ILD/pneumonit som inte utesluts av screeningtestet.

8. Behandling med något av följande:

   1. Alla prövningsläkemedel eller annan systemisk anticancerbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller inom 8 veckor efter immunterapi eller annan antikroppsbehandling med lång halveringstid, beroende på vad som är lämpligast och enligt utredarens bedömning. androgenberövande terapi är tillåten för patienter med prostatacancer
   2. De potenta inducerarna eller hämmarna av CYP3A inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen; förutom johannesört som är 3 veckor.
   3. Tidigare exponering för en ATR-hämmare.
   4. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   5. Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
9. Deltagande i alla kliniska forskningsstudier som involverar behandling med något prövningsläkemedel, strålbehandling eller kirurgi, med undantag för de icke-behandlingsfaserna i dessa studier, t.ex. uppföljningsfasen.
10. Tidigare överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av ceralasertib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som ceralasertib.

11. Patienten har något av följande hjärtkriterier:

    1. Medel QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) för hjärtfrekvens ≥470 ms beräknat från EKG.
    2. Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, första gradens hjärtblock.
    3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervall.
    4. Patienter med okontrollerat hypertoni-blodtryck (BP) ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling.
    5. Patienter med relativ hypotoni (BP<100/60 mmHg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på >20 mmHg.
    6. Instabilt förmaksflimmer eller instabil hjärtarytmi med en ventrikulär frekvens >100 slag per minut på ett EKG i vila.
    7. Symtomatisk hjärtsvikt-New York Heart Association Grade II till Grade IV.
    8. Tidigare eller aktuell kardiomyopati.
    9. Allvarlig hjärtklaffsjukdom.
    10. Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II till grad IV trots medicinsk behandling) eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före screening.
    11. Patienter som löper risk att drabbas av hjärnperfusionsproblem, t.ex. karotisstenos. Stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna före screening.

12. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden. Observera att tillväxtfaktor eller blodtransfusionsstöd för att enbart uppfylla kriterierna är förbjudet under de senaste 14 dagarna om inte annat anges:

    1. Absolut antal neutrofiler [ANC] <1,5 × 109/L.
    2. Trombocytantal <100 × 109/L.
    3. Hemoglobin <9 g/dL utan blodtransfusioner (packade röda blodkroppar) under de senaste 28 dagarna.
    4. Ihållande (>4 veckor) svår pancytopeni på grund av tidigare behandling snarare än sjukdom (ANC <1,5 × 109/L eller trombocyter <100 × 109/L).
    5. Alaninaminotransferas (ALT) >2,5 × den övre normalgränsen (ULN).
    6. Aspartataminotransferas (ASAT) >2,5 × ULN.
    7. Totalt bilirubin (TBL) >1,5 × ULN eller >3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi).

    8. Alkaliskt fosfatas (ALP) >2,5 × ULN (och leversjukdom som inte är relaterad till tumören).

       Patienter med förhöjd ALP på grund av tumörrelaterade benmetastaser eller levermetastaser kommer att vara berättigade.

    9. Kreatininclearance <45 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation
    10. Hematuri: +++ på mikroskopi eller oljesticka.
    11. INR ≥1,5 eller andra tecken på nedsatt leversyntesfunktion.