Uno studio di fase 1 in aperto su Ceralasertib in pazienti giapponesi con neoplasie solide avanzate

Principali criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Almeno 18 anni di età al momento della firma dell'ICF.

3. Conferma istologica o citologica di un tumore solido e maligno refrattario alle terapie standard o per il quale non esistono terapie standard.

   Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST versione 1.1.

4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group/Organizzazione mondiale della sanità (ECOG/OMS) da 0 a 1 senza alcun deterioramento tra lo screening e la prima dose del trattamento in studio e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane
5. Peso corporeo >30 kg e assenza di cachessia associata al cancro (ad esempio, criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE] Grado 2 o perdita di peso peggiore negli ultimi 3 mesi).

Principali criteri di esclusione:

1. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
2. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica correlata alla chemioterapia.
3. Presenza di malattia viscerale metastatica pericolosa per la vita, come giudicato dallo sperimentatore, malattia metastatica incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con compressione del midollo spinale e/o metastasi cerebrali possono essere arruolati se trattati in modo definitivo (ad esempio, chirurgia o radioterapia) e stabili senza steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

4. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto al virus dell'epatite B [HBV], antigene di superficie [HBsAg]), epatite C , o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi).

   Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

5. Diagnosi di atassia teleangectasia.
6. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente resezione significativa dello stomaco/intestino, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di ceralasertib.
7. Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD) / polmonite che richieda un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD / polmonite clinicamente attiva o potenziale ILD / polmonite che non sia esclusa dal test di screening.

8. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Qualsiasi medicinale sperimentale o altro trattamento antitumorale sistemico entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o entro 8 settimane dopo l'immunoterapia o altra terapia anticorpale a lunga emivita, a seconda di quale sia la più appropriata e come giudicato dalla Nota dello sperimentatore: la terapia di privazione degli androgeni è consentita per i pazienti con cancro alla prostata
   2. I potenti induttori o inibitori del CYP3A entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio; ad eccezione dell'erba di San Giovanni, che è di 3 settimane.
   3. Precedente esposizione a un inibitore ATR.
   4. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   5. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
9. Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca clinica che comporti il ​​trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale, radioterapia o intervento chirurgico, ad eccezione delle fasi di non trattamento di questi studi, ad esempio la fase di follow-up.
10. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di ceralasertib o farmaci con struttura chimica o classe simili a ceralasertib.

11. Il paziente presenta uno dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) per frequenza cardiaca ≥470 ms calcolata dagli ECG.
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, blocco cardiaco di primo grado.
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare il Intervallo QT.
    4. Pazienti con ipertensione non controllata-pressione arteriosa (BP) ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica.
    5. Pazienti con ipotensione relativa (BP <100/60 mmHg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa >20 mmHg.
    6. Fibrillazione atriale instabile o aritmia cardiaca instabile con una frequenza ventricolare > 100 bpm su un ECG a riposo.
    7. Insufficienza cardiaca sintomatica-New York Heart Association Grado da II a Grado IV.
    8. Cardiomiopatia precedente o attuale.
    9. Grave cardiopatia valvolare.
    10. Angina incontrollata (da Grado da II a Grado IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica) o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dello screening.
    11. Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio stenosi carotidea. Ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi prima dello screening.

12. Riserva inadeguata del midollo osseo o funzione dell'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio. Si noti che il fattore di crescita o il supporto trasfusionale di sangue per soddisfare esclusivamente i criteri è proibito negli ultimi 14 giorni se non diversamente specificato:

    1. Conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1,5 × 109/L.
    2. Conta piastrinica <100 × 109/L.
    3. Emoglobina <9 g/dL senza trasfusioni di sangue (globuli rossi concentrati) negli ultimi 28 giorni.
    4. Pancitopenia grave persistente (>4 settimane) dovuta a terapia precedente piuttosto che a malattia (ANC <1,5 × 109/L o piastrine <100 × 109/L).
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 × il limite superiore della norma (ULN).
    6. Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 × ULN.
    7. Bilirubina totale (TBL) >1,5 × ULN o >3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata).

    8. Fosfatasi alcalina (ALP) >2,5 × ULN (e malattia epatica non correlata al tumore).

       Saranno ammissibili i pazienti con ALP elevata a causa di metastasi ossee correlate al tumore o metastasi epatiche.

    9. Clearance della creatinina <45 ml/min calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault
    10. Ematuria: +++ al microscopio o al dipstick.
    11. INR ≥1,5 o altra evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica.