Une étude ouverte de phase 1 sur le céralasertib chez des patients japonais atteints de tumeurs malignes solides avancées

Principaux critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature de l'ICF.

3. Confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur maligne solide réfractaire aux traitements standards ou pour laquelle il n'existe pas de traitements standards.

   Maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST version 1.1.

4. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group/Organisation mondiale de la santé (ECOG/OMS) de 0 à 1 sans détérioration entre le dépistage et la première dose du traitement à l'étude, et une espérance de vie minimale de 12 semaines
5. Poids corporel> 30 kg et aucune cachexie associée au cancer (par exemple, critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade 2 ou pire perte de poids au cours des 3 derniers mois).

Principaux critères d'exclusion :

1. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
2. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique liée à la chimiothérapie.
3. Présence d'une maladie viscérale métastatique menaçant le pronostic vital, à en juger par l'investigateur, maladie métastatique non contrôlée du système nerveux central (SNC). Les patients présentant une compression de la moelle épinière et/ou des métastases cérébrales peuvent être recrutés s'ils sont définitivement traités (par exemple, chirurgie ou radiothérapie) et stables sans stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.

4. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (virus de l'hépatite B [VHB] positif connu, résultat de l'antigène de surface [HBsAg]), hépatite C , ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs).

   Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

5. Diagnostic de l'ataxie télangiectasie.
6. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection importante de l'estomac/de l'intestin, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate du céralasertib.
7. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PI) / pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de PID / pneumonite cliniquement active ou de PID / pneumonite potentielle qui n'est pas exclue par le test de dépistage.

8. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. Tout médicament expérimental ou autre traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou dans les 8 semaines suivant l'immunothérapie ou un autre traitement par anticorps à longue demi-vie, selon ce qui est le plus approprié et tel que jugé par l'investigateur. la thérapie de privation d'androgènes est autorisée pour les patients atteints d'un cancer de la prostate
   2. Les puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude ; sauf pour le millepertuis, qui est de 3 semaines.
   3. Exposition antérieure à un inhibiteur d'ATR.
   4. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   5. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
9. Participation à toute étude de recherche clinique impliquant un traitement avec un médicament expérimental, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, à l'exception des phases de non-traitement de ces études, par exemple la phase de suivi.
10. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du céralasertib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au céralasertib.

11. Le patient présente l'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT moyen corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) pour une fréquence cardiaque ≥ 470 ms calculée à partir des ECG.
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, bloc cardiaque du premier degré.
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour prolonger le Intervalle QT.
    4. Patients présentant une hypertension artérielle (TA) non contrôlée ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical.
    5. Patients présentant une hypotension relative (TA < 100/60 mmHg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mmHg.
    6. Fibrillation auriculaire instable ou arythmie cardiaque instable avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm sur un ECG au repos.
    7. Insuffisance cardiaque symptomatique - New York Heart Association Grade II à Grade IV.
    8. Cardiomyopathie antérieure ou actuelle.
    9. Cardiopathie valvulaire sévère.
    10. Angine de poitrine non contrôlée (Société canadienne de cardiologie de grade II à grade IV malgré un traitement médical) ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le dépistage.
    11. Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, sténose carotidienne. AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.

12. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes. Notez que le facteur de croissance ou le support de transfusion sanguine pour répondre uniquement aux critères est interdit au cours des 14 derniers jours, sauf indication contraire :

    1. Numération absolue des neutrophiles [ANC] <1,5 × 109/L.
    2. Numération plaquettaire <100 × 109/L.
    3. Hémoglobine <9 g/dL sans transfusion sanguine (concentré de globules rouges) au cours des 28 derniers jours.
    4. Pancytopénie sévère persistante (> 4 semaines) due à un traitement antérieur plutôt qu'à une maladie (ANC <1,5 × 109/L ou plaquettes <100 × 109/L).
    5. Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
    6. Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × LSN.
    7. Bilirubine totale (TBL) > 1,5 × LSN ou > 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée).

    8. Phosphatase alcaline (ALP) > 2,5 × LSN (et maladie hépatique non liée à la tumeur).

       Les patients présentant une PAL élevée en raison de métastases osseuses liées à la tumeur ou de métastases hépatiques seront éligibles.

    9. Clairance de la créatinine <45 ml/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault
    10. Hématurie : +++ au microscope ou à la bandelette réactive.
    11. INR ≥ 1,5 ou autre signe d'altération de la fonction de synthèse hépatique.