Een open-label fase 1-onderzoek naar ceralasertib bij Japanse patiënten met gevorderde solide maligniteiten

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.

3. Histologische of cytologische bevestiging van een solide, kwaadaardige tumor die ongevoelig is voor standaardtherapieën of waarvoor geen standaardtherapieën bestaan.

   Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.

4. Eastern Cooperative Oncology Group/Wereldgezondheidsorganisatie (ECOG/WHO) prestatiestatus van 0 tot 1 zonder verslechtering tussen screening en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, en een minimale levensverwachting van 12 weken
5. Lichaamsgewicht >30 kg en geen kankergeassocieerde cachexie (bijv. algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen [CTCAE] Graad 2 of erger gewichtsverlies in de afgelopen 3 maanden).

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
2. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van alopecia en chemotherapie-gerelateerde perifere neuropathie.
3. Aanwezigheid van levensbedreigende gemetastaseerde viscerale ziekte, zoals beoordeeld door de onderzoeker, ongecontroleerde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met compressie van het ruggenmerg en/of hersenmetastasen kunnen worden opgenomen als ze definitief zijn behandeld (bijv. chirurgie of radiotherapie) en stabiel zijn gebleven zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

4. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV], oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen).

   Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

5. Diagnose van ataxie teleangiëctasie.
6. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante maag-/darmresectie, met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van ceralasertib zouden verhinderen.
7. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis die behandeling met steroïden vereist of enig bewijs van klinisch actieve ILD/pneumonitis of potentiële ILD/pneumonitis die niet wordt uitgesloten door de screeningstest.

8. Behandeling met een van de volgende:

   1. Elk onderzoeksgeneesmiddel of andere systemische behandeling tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of binnen 8 weken na immunotherapie of andere therapie met lange halfwaardetijd antilichaam, afhankelijk van wat het meest geschikt is en zoals beoordeeld door de Onderzoeker: androgeendeprivatietherapie is toegestaan ​​voor patiënten met prostaatkanker
   2. De krachtige inductoren of remmers van CYP3A binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; behalve sint-janskruid, dat is 3 weken.
   3. Eerdere blootstelling aan een ATR-remmer.
   4. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   5. Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Deelname aan enig klinisch onderzoek waarbij behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel, radiotherapie of chirurgie betrokken is, met uitzondering van de niet-behandelingsfasen van deze onderzoeken, bijv. de follow-upfase.
10. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van ceralasertib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als ceralasertib.

11. Patiënt heeft een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) voor hartslag ≥470 ms berekend op basis van ECG's.
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, eerstegraads hartblok.
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze de QT-interval.
    4. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie-bloeddruk (BP) ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie.
    5. Patiënten met relatieve hypotensie (BP<100/60 mmHg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van >20 mmHg.
    6. Onstabiel atriumfibrilleren of onstabiele hartritmestoornissen met een ventriculaire frequentie >100 spm op een ECG in rust.
    7. Symptomatisch hartfalen - New York Heart Association Graad II tot Graad IV.
    8. Eerdere of huidige cardiomyopathie.
    9. Ernstige hartklepaandoening.
    10. Ongecontroleerde angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Graad II tot Graad IV ondanks medische therapie) of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
    11. Patiënten die risico lopen op problemen met de doorbloeding van de hersenen, bijvoorbeeld carotisstenose. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.

12. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden. Houd er rekening mee dat groeifactor- of bloedtransfusieondersteuning om alleen aan de criteria te voldoen, verboden is in de afgelopen 14 dagen, tenzij anders vermeld:

    1. Absoluut aantal neutrofielen [ANC] <1,5 × 109/l.
    2. Aantal bloedplaatjes <100 × 109/L.
    3. Hemoglobine <9 g/dL zonder bloedtransfusies (verpakte rode bloedcellen) in de afgelopen 28 dagen.
    4. Aanhoudende (> 4 weken) ernstige pancytopenie als gevolg van eerdere therapie in plaats van ziekte (ANC <1,5 x 109/l of bloedplaatjes <100 x 109/l).
    5. Alanine-aminotransferase (ALAT) >2,5 × de bovengrens van normaal (ULN).
    6. Aspartaataminotransferase (AST) >2,5 × ULN.
    7. Totaal bilirubine (TBL) >1,5 x ULN of >3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).

    8. Alkalische fosfatase (ALP) >2,5 × ULN (en leverziekte die geen verband houdt met de tumor).

       Patiënten met verhoogde ALP als gevolg van tumorgerelateerde botmetastasen of levermetastasen komen in aanmerking.

    9. Creatinineklaring <45 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking
    10. Hematurie: +++ op microscopie of peilstok.
    11. INR ≥1,5 of ander bewijs van verminderde leversynthesefunctie.