Otevřená studie fáze 1 Ceralasertibu u japonských pacientů s pokročilými solidními malignitami

Hlavní kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Minimálně 18 let v době podpisu ICF.

3. Histologické nebo cytologické potvrzení solidního, maligního nádoru, který je refrakterní ke standardním terapiím nebo pro který neexistují žádné standardní terapie.

   Měřitelná nebo neměřitelná nemoc podle RECIST verze 1.1.

4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group/Světové zdravotnické organizace (ECOG/WHO) 0 až 1 bez zhoršení mezi screeningem a první dávkou studijní léčby a minimální očekávaná délka života 12 týdnů
5. Tělesná hmotnost > 30 kg a žádná kachexie spojená s rakovinou (např. běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky [CTCAE] stupeň 2 nebo horší ztráta hmotnosti za poslední 3 měsíce).

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
2. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie související s chemoterapií.
3. Přítomnost život ohrožujícího metastatického viscerálního onemocnění, podle posouzení zkoušejícího, nekontrolované metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s kompresí míchy a/nebo mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud jsou definitivně léčeni (např. chirurgickým zákrokem nebo radioterapií) a jsou stabilní bez steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

4. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní virus hepatitidy B [HBV], výsledek povrchového antigenu [HBsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).

   Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

5. Diagnóza ataxie telangiektázie.
6. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce žaludku/střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci ceralasertibu.
7. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu steroidy nebo jakékoli známky klinicky aktivní intersticiální plicní choroby / pneumonitidy nebo potenciální intersticiální plicní choroby (ILD) / pneumonitidy, které screeningový test nevylučuje.

8. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Jakýkoli hodnocený léčivý přípravek nebo jiná systémová protinádorová léčba během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo během 8 týdnů po imunoterapii nebo jiné léčbě protilátkami s dlouhým poločasem rozpadu, podle toho, co je nejvhodnější a podle posouzení zkoušejícího Poznámka: androgen-deprivační terapie je povolena u pacientů s rakovinou prostaty
   2. Silné induktory nebo inhibitory CYP3A během 2 týdnů od první dávky studijní léčby; kromě třezalky, která je 3 týdny.
   3. Předchozí expozice inhibitoru ATR.
   4. Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studované léčby
   5. Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studované léčby.
9. Účast na jakékoli klinické výzkumné studii zahrnující léčbu jakýmkoliv hodnoceným lékem, radioterapii nebo chirurgický zákrok, s výjimkou neléčebných fází těchto studií, např. fáze sledování.
10. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky ceralasertibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako ceralasertib.

11. Pacient má některé z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) pro srdeční frekvenci ≥470 ms vypočtenou z EKG.
    2. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, srdeční blok prvního stupně.
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
    4. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí-krevním tlakem (BP) ≥150/95 mmHg navzdory lékařské terapii.
    5. Pacienti s relativní hypotenzí (TK <100/60 mmHg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o >20 mmHg.
    6. Nestabilní fibrilace síní nebo nestabilní srdeční arytmie s komorovou frekvencí >100 tepů za minutu na EKG v klidu.
    7. Symptomatické srdeční selhání - New York Heart Association stupeň II až IV.
    8. Předchozí nebo současná kardiomyopatie.
    9. Těžké chlopenní onemocnění srdce.
    10. Nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Grade II až Grade IV navzdory lékařské terapii) nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před screeningem.
    11. Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. stenóza karotidy. Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v posledních 6 měsících před screeningem.

12. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak dokazují některé z následujících laboratorních hodnot. Všimněte si, že podpora růstového faktoru nebo krevní transfuze, která má výhradně splňovat kritéria, je v posledních 14 dnech zakázána, pokud není uvedeno jinak:

    1. Absolutní počet neutrofilů [ANC] <1,5 × 109/l.
    2. Počet krevních destiček <100 × 109/l.
    3. Hemoglobin <9 g/dl bez krevních transfuzí (zabalené červené krvinky) za posledních 28 dní.
    4. Přetrvávající (> 4 týdny) těžká pancytopenie v důsledku předchozí terapie spíše než onemocnění (ANC <1,5 × 109/l nebo trombocyty <100 × 109/l).
    5. Alaninaminotransferáza (ALT) >2,5 × horní hranice normy (ULN).
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5 × ULN.
    7. Celkový bilirubin (TBL) >1,5 × ULN nebo >3 × ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie).

    8. Alkalická fosfatáza (ALP) >2,5 × ULN (a onemocnění jater nesouvisející s nádorem).

       Pacienti se zvýšenou ALP v důsledku kostních metastáz souvisejících s nádorem nebo jaterních metastáz budou způsobilí.

    9. Clearance kreatininu <45 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
    10. Hematurie: +++ pod mikroskopem nebo měrkou.
    11. INR ≥1,5 nebo jiné známky poruchy funkce jaterní syntézy.