减毒活登革热血清型 2 rDEN2delta30-7169 的安全性、病毒学和免疫学评估。 (DHIT)
泰国受控登革热人类感染模型的安全性、病毒学和免疫学评估
登革病毒感染和登革出血热 (DHF) 是全球范围内新出现的重要健康问题。 几种候选登革热疫苗目前处于不同的开发阶段，但 CYD 是目前唯一获得许可的疫苗。 尽管这种疫苗可以诱导针对所有四种 DENV 血清型的中和抗体，但该疫苗显示出在接种疫苗前从未接触过登革热的接受者的住院率更高。 在流行地区对疫苗进行的长期安全性评估表明，疫苗组接种疫苗第 3 年的住院风险更高，尤其是 9 岁以下的接种者，相对风险为 1.58 [95% CI，0.83 to 3.02]。
替代动物模型不是观察疫苗或治疗是否能够在临床试验中进行测试的好模型，因为动物不会像人类那样出现感染症状。 ADE 现象和动物模型中缺乏已知的保护相关性仍然是开发有效登革热疫苗的主要问题和挑战，并且难以确定候选疫苗。 CYD的有效性和安全性情况也凸显了在进行大量参与者的临床试验之前对候选疫苗进行验证的要求。
因此，已提出受控人类感染模型，以在进入更大规模的临床试验之前预先评估候选疫苗。 它以前已用于多种传染病，即疟疾、诺如病毒、流感、霍乱、弯曲杆菌和志贺氏菌，以加速疫苗或治疗的开发。 对于登革热，已经建立了两个受控登革热人类感染模型 (DHIM)，用于在美国的登革热幼稚人群中进行疫苗测试和治疗评估。 尽管它已被证明对天真的个体登革热研究有用，但有必要在泰国等流行地区建立 DHIM，因为 90% 以上的人口以前曾接触过该病毒，而且重要的是，在登革热之前的宿主免疫状态病毒的引入会影响临床结果和疫苗效力。 就安全问题而言，这也将非常具有挑战性，因为对自然 DENV 感染具有预先存在的免疫反应是严重登革热的危险因素。 DHIM 的建立不仅可以对疫苗或疗法的安全性和有效性进行小规模示范，从而可以适当地指导 III 期设计更具成本效益，而且还可以研究保护和确定的免疫相关性与疾病保护和发病机制相关的因素作为临床终点可以在所有参与者中密切跟进。
泰国受控登革热人类感染模型 (DHIT) 的安全性、病毒学和免疫学评估旨在挑战活的减毒登革热病毒血清型 2，rDEN2Δ30-7169，在 5 名从泰国曼谷招募的黄病毒天真的参与者中，旨在评估志愿者中攻击病毒的安全性、病毒血症、NS1 抗原血症概况和免疫原性。
此外，该DHIT项目将在接种挑战病毒后为所有5名参与者接种Dengvaxia®疫苗，以降低未来登革热严重疾病的风险。 每次疫苗接种后将采集血液以评估病毒学和免疫学概况。 将设置主动和被动监测以监测疫苗接种后的登革热感染情况。 从施用减毒活病毒到最后一次随访的整个研究期为 38 个月。
研究概览
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- 电话号码：+6624196667-70
- 邮箱：panisadee.avi@mahidol.edu
学习地点
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Bangkok
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Bangkok Noi、Bangkok、泰国、10700
- Siriraj Hospital
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接触：
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- 电话号码：+6624196667-70
- 邮箱：panisadee.avi@mahidol.edu
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首席研究员：
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
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首席研究员：
- Oranich Navanukroh, M.D.
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副研究员：
- Nasikarn Angkasekwinai, M.D.
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副研究员：
- Kobporn Boonnak, Ph.D.
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副研究员：
- Woraphat Ratta-apha, M.D., Ph.D.
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副研究员：
- Thaneeya Roytrakul, DPhil (Oxon)
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副研究员：
- Sansanee Noisakran, Ph.D.
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副研究员：
- Nuntaya Pornmun, Ph.D.
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副研究员：
- Chunya Puttikhunt, Ph.D.
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副研究员：
- Dumrong Mairiang, Ph.D.
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副研究员：
- Sanhapon Ketklao, M.D.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 泰国健康志愿者，年龄在18-30岁之间，体重大于或等于45公斤，具有泰语读写能力。
- 以前没有任何登革热、寨卡病毒或日本脑炎病毒感染史
- 过去3个月没有献血
- 学历：高中以上
显示由标准 PRNT 50% (PRNT50) 定义的黄病毒免疫概况如下：黄病毒幼稚定义为 PRNT50 滴度
- DENV1 < 1:5
- DENV2 < 1:5
- DENV3 < 1:5
- DENV4 < 1:5
- 寨卡病毒 < 1:5
- 电动汽车 < 1:5
- 通过签署知情同意书证明愿意参与研究。
- 从 rDEN2Δ30-7169 给药筛选时间到完成 Dengvaxia® 疫苗接种疗程后 1 个月（研究日 568），应同意有生育能力的女性参与者禁欲或使用至少一种主要避孕方式。
排除标准：
- 对于女性参与者：目前怀孕，通过阳性 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 测试或母乳喂养确定，并且在 6 个月内分娩或流产。
- 过去 3 个月内因急性未分化发热病史而住院
- 研究者认为影响受试者理解和配合研究方案要求的能力的行为、认知或精神疾病。
- 过去 12 个月内任何导致医疗、职业或家庭问题的严重酒精或药物滥用，如受试者病史所示。
- 严重过敏反应或过敏反应的历史
- 严重哮喘（过去 6 个月内急诊室就诊或住院）。
- 任何已知的免疫缺陷综合症。
- 根据病史、身体检查和/或实验室研究，有任何既往疾病包括血小板减少症、自身免疫性疾病和癌症。
- 当前使用抗凝药物（这包括抗血小板药物，如阿司匹林或非甾体类抗炎药物）。
- 在接种疫苗之前或之后的 28 天内使用皮质类固醇（不包括局部或鼻腔）或免疫抑制药物。 皮质类固醇的免疫抑制剂量定义为每天 ≥ 10 mg 泼尼松当量，持续 ≥ 14 天。
- 无脾
- 在接受病毒给药前 28 天内收到任何疫苗或在 14 天内收到灭活疫苗，或预计在 rDEN2Δ30-7169 给药后 28 天内收到任何疫苗。
- 在过去 6 个月内接受过血液制品，包括输血或免疫球蛋白，或预期在 rDEN2Δ30-7169 给药后 28 天内接受过任何血液制品或免疫球蛋白。
- 以前接受过黄病毒疫苗（许可的或实验性的）。
- 筛查 ANC ( 1.66 x ULN)、ALT (>2.5 x ULN) 和血清肌酐（> 1.3 x ULN 或增加至 >1.3 x 参与者基线）的 1 级或以上实验室值（如本协议中所定义）
- 体温高于 37.5 °C
- HIV 感染，如抗 HIV 筛查试验所示。
- 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，如抗 HCV 筛查试验所示。
- 乙型肝炎病毒 (HBV) 感染，如乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 和/或抗-HBc 筛查所示。
- 研究者认为会危及参加试验的受试者的安全或权利，或会使受试者无法遵守方案的任何其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：黄病毒幼稚
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rDEN2Δ30-7169 将在研究第 0 天接种。接种 6 个月后，参与者将接种 Dengvaxia® 疫苗，直至完成 3 剂，每剂之间间隔 6 个月。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RDEN2Δ30-7169 在黄病毒初治参与者中的安全性
大体时间：21天
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发生局部和一般不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE)
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21天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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未接触过黄病毒的参与者使用 rDEN2Δ30-7169 后病毒血症的频率
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后通过巢式 RT-PCR、实时 RT-PCR 和病毒培养评估的具有可检测病毒基因组的志愿者人数比例
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180天
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未接触过黄病毒的参与者使用 rDEN2Δ30-7169 后病毒基因组的数量
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后通过巢式 RT-PCR、实时 RT-PCR 和病毒培养评估的病毒基因组数量（拷贝数/mL）
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180天
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未接触过黄病毒的参与者使用 rDEN2Δ30-7169 后病毒血症的持续时间
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后通过巢式 RT-PCR、实时 RT-PCR 和病毒培养评估的可检测病毒基因组天数
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180天
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未接触过黄病毒的参与者使用 rDEN2Δ30-7169 后病毒血症的频率
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后通过巢式 RT-PCR、实时 RT-PCR 和病毒培养评估具有可检测感染活性的志愿者人数的比例
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180天
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未接触过黄病毒的参与者使用 rDEN2Δ30-7169 后的感染活动量
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后通过巢式 RT-PCR、实时 RT-PCR 和病毒培养评估的感染活性量 (FFU/mL)
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180天
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未接触过黄病毒的参与者使用 rDEN2Δ30-7169 后感染活动的持续时间
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后通过巢式 RT-PCR、实时 RT-PCR 和病毒培养评估的可检测感染活动天数
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180天
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黄病毒初治参与者服用 rDEN2Δ30-7169 后出现 NS1 抗原血症的频率
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后可检测到 NS1 抗原的志愿者人数比例
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180天
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黄病毒初治参与者服用 rDEN2Δ30-7169 后 NS1 抗原血症的数量
大体时间：180天
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DENV2Δ30-7169给药后的NS1抗原血症量(ng/mL)
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180天
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黄病毒初治参与者服用 rDEN2Δ30-7169 后 NS1 抗原血症的持续时间
大体时间：180天
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施用 DENV2Δ30-7169 后可检测到 NS1 抗原的天数
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180天
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RDEN2Δ30-7169 在泰国黄病毒初治参与者中的免疫原性
大体时间：180天
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施用 rDEN2Δ30-7169 后通过 PRNT 测量的针对登革热病毒的中和抗体水平 (NT50)
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180天
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黄病毒初治参与者服用 rDEN2Δ30-7169 后抗登革热病毒体-IgM/IgG 抗体水平的测量
大体时间：180天
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在未接触过黄病毒的参与者中使用 rDEN2Δ30-7169 后通过 ELISA 测量的抗登革热病毒粒子-IgM/IgG 抗体（滴度）水平
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180天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在泰国黄病毒初治参与者中施用 rDEN2Δ30-7169 后，细胞免疫反应包括登革热病毒特异性 B 细胞和 NS3 肽特异性 T 细胞对所有四种 DENV 血清型
大体时间：学习日 0-60
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在泰国黄病毒初治参与者中施用 rDEN2Δ30-7169 后登革热病毒特异性 B 细胞和 NS3 肽特异性 T 细胞（细胞百分比/总淋巴细胞百分比）对所有四种 DENV 血清型的频率
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学习日 0-60
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在接种 Dengvaxia® 疫苗后测量抗登革病毒体 IgM/IgG 抗体
大体时间：学习日 194-1140
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接种 Dengvaxia® 疫苗后通过 ELISA 测量的抗登革热病毒体 IgM/IgG 抗体水平（滴度）
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学习日 194-1140
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接种 Dengvaxia® 后的免疫原性
大体时间：学习日 194-1140
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接种 Dengvaxia® 疫苗后通过 PRNT 测量的针对登革热病毒的中和抗体水平 (NT50)
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学习日 194-1140
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RDEN2Δ30-7169 给药后口腔液标本中病毒血症的频率
大体时间：学习日 0-600
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在施用 rDEN2Δ30-7169 并接种 Dengvaxia® 疫苗后，通过 RT-PCR 口腔液标本评估的患有病毒血症的志愿者人数比例
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学习日 0-600
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施用 rDEN2Δ30-7169 后口腔液标本中的病毒血症数量
大体时间：学习日 0-600
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施用 rDEN2Δ30-7169 并接种 Dengvaxia® 后，通过 RT-PCR 口腔液标本评估的病毒血症数量（拷贝数/mL）
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学习日 0-600
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RDEN2Δ30-7169 给药后口腔液标本中病毒血症的持续时间（天数）
大体时间：学习日 0-600
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施用 rDEN2Δ30-7169 并接种 Dengvaxia® 后通过 RT-PCR 口腔液标本评估的病毒血症天数
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学习日 0-600
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泰国黄病毒初治参与者服用 rDEN2Δ30-7169 并接种 Dengvaxia® 后，口腔液标本中的抗 NS1 抗体和抗登革热 IgM、IgG、IgG1、IgA 抗体水平
大体时间：学习日 0-600
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在泰国黄病毒初治参与者中使用 rDEN2Δ30-7169 并接种 Dengvaxia® 疫苗后，通过 ELISA 测量口腔液标本中的抗 NS1 抗体和抗登革热 IgM、IgG、IgG1、IgA 抗体（单位）水平
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学习日 0-600
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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