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Sicherheits-, virologische und immunologische Bewertung von lebendem attenuiertem Dengue-Serotyp 2 rDEN2delta30-7169. (DHIT)

25. Juli 2022 aktualisiert von: Mahidol University

Sicherheit, virologische und immunologische Bewertung des kontrollierten menschlichen Dengue-Infektionsmodells in Thailand

Dengue-Virusinfektionen und das hämorrhagische Dengue-Fieber (DHF) sind weltweit wichtige neue Gesundheitsprobleme. Mehrere Dengue-Impfstoffkandidaten befinden sich derzeit in unterschiedlichen Entwicklungsstadien, aber CYD ist der einzige derzeit verfügbare zugelassene Impfstoff. Obwohl dieser Impfstoff neutralisierende Antikörper gegen alle vier DENV-Serotypen induzieren kann, zeigte der Impfstoff eine verstärkte Krankenhauseinweisung bei Empfängern, die vor der Impfung Dengue-naiv waren. Die Langzeitsicherheitsbewertung des Impfstoffs in Endemiegebieten zeigte, dass das Risiko einer Hospitalisierung im Jahr 3 der Impfung in der Impfstoffgruppe höher war, insbesondere bei Empfängern unter 9 Jahren mit einem relativen Risiko von 1,58 [95 % KI, 0,83 bis 3.02].

Ersatztiermodelle sind keine guten Modelle, um zu sehen, ob der Impfstoff oder das Therapeutikum in klinischen Studien getestet werden kann, da Tiere keine Infektionssymptome wie Menschen entwickeln. Das ADE-Phänomen und das Fehlen bekannter Schutzkorrelate in Tiermodellen sind nach wie vor die größten Probleme und Herausforderungen bei der Entwicklung eines wirksamen Dengue-Impfstoffs und erschweren die Identifizierung von Impfstoffkandidaten. Die Wirksamkeits- und Sicherheitslage von CYD unterstreicht auch die Notwendigkeit der Verifizierung von Impfstoffkandidaten vor der Durchführung klinischer Studien mit einer großen Anzahl von Teilnehmern.

Das kontrollierte menschliche Infektionsmodell wurde daher vorgeschlagen, um Impfstoffkandidaten vorab zu bewerten, bevor sie in größere klinische Studien übergehen. Es wurde zuvor für mehrere Infektionskrankheiten, z. B. Malaria, Norovirus, Influenza, Cholera, Campylobacter und Shigella, verwendet, um die Entwicklung von Impfstoffen oder Therapeutika zu beschleunigen. Für Dengue wurden in den USA zwei kontrollierte menschliche Dengue-Infektionsmodelle (DHIM) für Impfstofftests und die Bewertung von Therapeutika in einer Dengue-naiven Population etabliert. Obwohl es sich für Dengue-Studien bei naiven Personen als nützlich erwiesen hat, ist es notwendig, DHIM in endemischen Regionen wie Thailand einzurichten, da mehr als 90 % der Bevölkerung zuvor dem Virus und, was noch wichtiger ist, dem Immunstatus des Wirts zuvor ausgesetzt waren Die Einführung von Viren kann die klinischen Ergebnisse und die Wirksamkeit des Impfstoffs beeinflussen. Es wird auch in Bezug auf Sicherheitsbedenken eine große Herausforderung sein, da eine bereits bestehende Immunantwort auf eine natürliche DENV-Infektion ein Risikofaktor für schweres Dengue-Fieber ist. Die Einrichtung von DHIM wird nicht nur eine kleine Demonstration der Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen oder Therapeutika ermöglichen, die das Design von Phase III angemessen lenken kann, um kosteneffektiver zu sein, sondern auch die Untersuchung von Immunkorrelaten des Schutzes und der Bestimmung von Faktoren, die mit Krankheitsschutz und Pathogenese korrelieren, da klinische Endpunkte bei allen Teilnehmern genau nachverfolgt werden können.

Safety, Virological and Immunological Assessment of the Controlled Dengue Human Infection Model in Thailand (DHIT) wird vorgeschlagen, um den attenuierten Lebend-Dengue-Virus-Serotyp 2, rDEN2Δ30-7169, bei 5 Flavivirus-naiven Teilnehmern, die aus Bangkok, Thailand, rekrutiert wurden, herauszufordern, und zielt darauf ab, die Sicherheit, Virämie, NS1-Antigenämieprofil und Immunogenität des Herausforderungsvirus bei den Freiwilligen.

Darüber hinaus werden in diesem DHIT-Projekt alle 5 Teilnehmer nach der Impfung mit dem Challenge-Virus mit Dengvaxia® geimpft, um das Risiko einer schweren Dengue-Erkrankung in Zukunft zu verringern. Nach jeder Impfung wird Blut entnommen, um virologische und immunologische Profile zu beurteilen. Zur Überwachung einer Dengue-Infektion nach der Impfung wird eine aktive und passive Überwachung eingerichtet. Der gesamte Studienzeitraum von der Verabreichung des attenuierten Lebendvirus bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch beträgt 38 Monate.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

5

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Thailand
    • Bangkok
      • Bangkok Noi, Bangkok, Thailand, 10700
        • Siriraj Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
        • Hauptermittler:
          • Oranich Navanukroh, M.D.
        • Unterermittler:
          • Nasikarn Angkasekwinai, M.D.
        • Unterermittler:
          • Kobporn Boonnak, Ph.D.
        • Unterermittler:
          • Woraphat Ratta-apha, M.D., Ph.D.
        • Unterermittler:
          • Thaneeya Roytrakul, DPhil (Oxon)
        • Unterermittler:
          • Sansanee Noisakran, Ph.D.
        • Unterermittler:
          • Nuntaya Pornmun, Ph.D.
        • Unterermittler:
          • Chunya Puttikhunt, Ph.D.
        • Unterermittler:
          • Dumrong Mairiang, Ph.D.
        • Unterermittler:
          • Sanhapon Ketklao, M.D.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 26 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Gesunde thailändische Freiwillige im Alter zwischen 18 und 30 Jahren und einem Gewicht von mindestens 45 kg, die über thailändische Sprachkenntnisse verfügen.
  2. Keine Vorgeschichte einer früheren Dengue-, Zika- oder Japanischen-Enzephalitis-Virusinfektion haben
  3. In den letzten 3 Monaten keine Blutspende gegeben haben
  4. Bildung: Höher als Abitur

  5. Zeigen Sie das Flavivirus-Immunitätsprofil definiert durch den Standard-PRNT 50 % (PRNT50) wie folgt an: Flavivirus naiv ist definiert als der PRNT50-Titer gegen

    • DENV1 < 1:5
    • DENV2 < 1:5
    • DENV3 < 1:5
    • DENV4 < 1:5
    • ZIKV < 1:5
    • JEV < 1:5
  6. Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie, nachgewiesen durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  7. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten ab dem Zeitpunkt des Screenings auf die Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bis 1 Monat nach Abschluss der Dengvaxia®-Impfung (Studientag 568) entweder abstinent sein oder mindestens eine primäre Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

  1. Für weibliche Teilnehmer: Derzeit schwanger, wie durch einen positiven β-Human-Choriogonadotropin (HCG)-Test festgestellt oder stillen, und Geburt oder Abtreibung innerhalb von 6 Monaten.
  2. Vorgeschichte einer früheren akuten undifferenzierten fieberhaften Erkrankung, die in den letzten 3 Monaten zu einem Krankenhausaufenthalt geführt hat
  3. Verhaltens-, kognitive oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, die Anforderungen des Studienprotokolls zu verstehen und mit ihnen zusammenzuarbeiten.
  4. Jeglicher signifikanter Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 12 Monaten, der medizinische, berufliche oder familiäre Probleme verursacht hat, wie aus der Anamnese hervorgeht.
  5. Geschichte einer schweren allergischen Reaktion oder Anaphylaxie
  6. Schweres Asthma (Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 6 Monate).
  7. Jedes bekannte Immunschwächesyndrom.
  8. Vorbestehende Erkrankungen wie Thrombozytopenie, Autoimmunerkrankungen und Krebs basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen.
  9. Aktuelle Anwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten (dazu gehören Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente).
  10. Anwendung von Kortikosteroiden (außer topisch oder nasal) oder Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor oder nach der Impfung. Eine immunsuppressive Dosis von Kortikosteroiden ist definiert als ≥ 10 mg eines Prednison-Äquivalents pro Tag für ≥ 14 Tage.
  11. Asplenie
  12. Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen oder eines abgetöteten Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen vor der Virusverabreichung oder erwarteter Erhalt eines Impfstoffs während der 28 Tage nach der Verabreichung von rDEN2∆30-7169.
  13. Erhalt von Blutprodukten innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Transfusionen oder Immunglobulin, oder erwarteter Erhalt von Blutprodukten oder Immunglobulin während der 28 Tage nach der Verabreichung von rDEN2∆30-7169.
  14. Vorheriger Erhalt eines Flavivirus-Impfstoffs (lizenziert oder experimentell).
  15. Screening-Laborwerte von Grad 1 oder höher (wie in diesem Protokoll definiert) für ANC ( 1,66 x ULN), ALT (> 2,5 x ULN) und Serum-Kreatinin (> 1,3 x ULN ODER Erhöhung auf > 1,3 x Ausgangswert des Teilnehmers)
  16. Körpertemperatur höher als 37,5 °C
  17. HIV-Infektion, wie durch Anti-HIV-Screening-Assays angezeigt.
  18. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, wie durch Anti-HCV-Screening-Assays angezeigt.
  19. Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), wie durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Anti-HBc-Screening angezeigt.
  20. Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder die Rechte eines an der Studie teilnehmenden Probanden gefährden oder den Probanden unfähig machen würde, das Protokoll einzuhalten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Flavivirus naiv
Biologisch: rDEN2Δ30-7169
rDEN2Δ30-7169 wird am Studientag 0 geimpft. Nach 6 Monaten der Impfung werden die Teilnehmer mit Dengvaxia® geimpft, bis 3 Dosen mit einem 6-monatigen Intervall zwischen jeder Dosis abgeschlossen sind.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Sicherheit von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 21 Tage
Auftreten von lokalen und allgemeinen unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)
21 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Häufigkeit von Virämie nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Anteil der Anzahl der Freiwilligen mit nachweisbarem Virusgenom, bestimmt durch verschachtelte RT-PCR, Echtzeit-RT-PCR und Viruskultur nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Menge an viralem Genom nach der Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Die Menge des viralen Genoms (Kopien/ml), bestimmt durch verschachtelte RT-PCR, Echtzeit-RT-PCR und Viruskultur nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Dauer der Virämie nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Tage mit nachweisbarem Virusgenom, bewertet durch verschachtelte RT-PCR, Echtzeit-RT-PCR und Viruskultur nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Häufigkeit von Virämie nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Anteil der Anzahl der Freiwilligen mit nachweisbarer infektiöser Aktivität, bestimmt durch verschachtelte RT-PCR, Echtzeit-RT-PCR und Viruskultur nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Menge an infektiöser Aktivität nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Die Menge an infektiöser Aktivität (FFU/ml), bestimmt durch verschachtelte RT-PCR, Echtzeit-RT-PCR und Viruskultur nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Dauer der infektiösen Aktivität nach der Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Tage mit nachweisbarer infektiöser Aktivität, bewertet durch verschachtelte RT-PCR, Echtzeit-RT-PCR und Viruskultur nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Häufigkeit von NS1-Antigenämie nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Anteil der Freiwilligen mit nachweisbarem NS1-Antigen nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Menge an NS1-Antigenämie nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Die Menge an NS1-Antigenämie (ng/ml) nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Dauer der NS1-Antigenämie nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Tage mit nachweisbarem NS1-Antigen nach Verabreichung von DENV2Δ30-7169
180 Tage
Die Immunogenität von rDEN2Δ30-7169 bei thailändischen Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Konzentrationen von neutralisierenden Antikörpern (NT50), gemessen durch PRNT gegen Dengue-Virus nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169
180 Tage
Messung der Spiegel von Anti-Dengue-Virion-IgM/IgG-Antikörpern nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: 180 Tage
Spiegel von Anti-Dengue-Virion-IgM/IgG-Antikörpern (Titer), gemessen durch ELISA nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Flavivirus-naiven Teilnehmern
180 Tage

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die zellulären Immunantworten einschließlich Dengue-Virus-spezifischer B-Zellen und NS3-Peptid-spezifischer T-Zellen auf alle vier DENV-Serotypen nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Thai-Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: Studientag 0-60
Die Häufigkeit von Denguevirus-spezifischen B-Zellen und NS3-Peptid-spezifischen T-Zellen (Prozentsatz der Zellen/Gesamtlymphozyten) für alle vier DENV-Serotypen nach Verabreichung von rDEN2Δ30-7169 bei Thai-Flavivirus-naiven Teilnehmern
Studientag 0-60
Zur Bestimmung von Anti-Dengue-Virion-IgM/IgG-Antikörpern nach Impfung mit Dengvaxia®
Zeitfenster: Studientag 194-1140
Spiegel von Anti-Dengue-Virion-IgM/IgG-Antikörpern (Titer), gemessen mittels ELISA nach Impfung mit Dengvaxia®
Studientag 194-1140
Die Immunogenität nach Impfung mit Dengvaxia®
Zeitfenster: Studientag 194-1140
Spiegel von neutralisierenden Antikörpern (NT50), gemessen mit PRNT gegen Dengue-Virus nach Impfung mit Dengvaxia®
Studientag 194-1140
Die Häufigkeit von Virämie in Mundflüssigkeitsproben nach der Verabreichung von rDEN2Δ30-7169
Zeitfenster: Studientag 0-600
Anteil der Zahl der Freiwilligen mit Virämie, wie durch RT-PCR-Mundflüssigkeitsproben nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 und Impfung mit Dengvaxia® bestimmt
Studientag 0-600
Die Menge an Virämie in Mundflüssigkeitsproben nach der Verabreichung von rDEN2Δ30-7169
Zeitfenster: Studientag 0-600
Die Menge der Virämie (Kopien/ml), wie durch RT-PCR-Mundflüssigkeitsproben nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 und Impfung mit Dengvaxia® bestimmt
Studientag 0-600
Die Dauer (Tage) der Virämie in Mundflüssigkeitsproben nach der Verabreichung von rDEN2Δ30-7169
Zeitfenster: Studientag 0-600
Tage der Virämie, bestimmt durch RT-PCR-Mundflüssigkeitsproben nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 und Impfung mit Dengvaxia®
Studientag 0-600
Anti-NS1-Antikörper und Anti-Dengue-IgM-, -IgG-, -IgG1-, -IgA-Antikörperspiegel in Mundflüssigkeitsproben nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 und Impfung mit Dengvaxia® bei Thai-Flavivirus-naiven Teilnehmern
Zeitfenster: Studientag 0-600
Spiegel von Anti-NS1-Antikörpern und Anti-Dengue-IgM-, -IgG-, -IgG1-, -IgA-Antikörpern (Einheit), gemessen durch ELISA in Mundflüssigkeitsproben nach Verabreichung mit rDEN2Δ30-7169 und Impfung mit Dengvaxia® bei Thai-Flavivirus-naiven Teilnehmern
Studientag 0-600

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mahidol University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. August 2022

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. März 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. Juli 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. Juli 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

27. Juli 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. Juli 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. Juli 2022

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 022/2565(IRB1)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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