Elävän heikennetyn dengue-serotyypin 2 rDEN2delta30-7169 turvallisuus, virologinen ja immunologinen arviointi. (DHIT)

Denguevirusinfektio ja denguehemorraginen kuume (DHF) ovat tärkeitä nousevia terveysongelmia maailmanlaajuisesti. Useat denguekuumerokotteet ovat tällä hetkellä eri kehitysvaiheissa, mutta CYD on ainoa tällä hetkellä saatavilla oleva lisensoitu rokote. Vaikka tämä rokote voi indusoida neutraloivia vasta-aineita kaikkia neljää DENV-serotyyppiä vastaan, rokote osoitti tehostunutta sairaalahoitoa vastaanottajilla, jotka eivät olleet saaneet denguekuumetta ennen rokotusta. Rokotteen pitkän aikavälin turvallisuusarvio endeemisillä alueilla osoitti, että sairaalahoitoon joutumisen riski rokotusvuonna 3 oli suurempi rokoteryhmässä, erityisesti alle 9-vuotiailla saajilla, joiden suhteellinen riski oli 1,58 [95 % CI, 0,83 - 3.02].

Korvauseläinmallit eivät ole hyviä malleja sen selvittämiseksi, voidaanko rokotetta tai lääkettä testata kliinisissä kokeissa, koska eläimille ei kehity infektiooireita kuten ihmisillä. ADE-ilmiö ja tunnettujen suojan korrelaatioiden puute eläinmalleissa ovat edelleen suurimpia ongelmia ja haasteita tehokkaan dengue-rokotteen kehittämisessä ja vaikeuttavat rokotteiden tunnistamista. CYD:n teho- ja turvallisuustilanne korostaa myös sitä, että ehdokasrokotteet on tarkistettava ennen kliinisten kokeiden suorittamista suurella osallistujamäärällä.

Siksi kontrolloitua ihmisen infektiomallia on ehdotettu ehdokkaiden rokotteiden ennakkoarvioimiseksi ennen suurempiin kliinisiin kokeisiin siirtymistä. Sitä on aiemmin käytetty useissa tartuntataudeissa, kuten malariassa, noroviruksessa, influenssassa, kolerassa, kampylobakteerissa ja Shigellassa, rokotteen tai terapeuttisen kehityksen nopeuttamiseksi. Denguekuumelle on perustettu kaksi kontrolloitua ihmisen denguekuume-infektiomallia (DHIM) rokotetestausta ja terapeuttisten aineiden arviointia varten denguekuumeeseen aiemmin sairastuneelle väestölle. Vaikka se on osoittautunut hyödylliseksi denguekuumetutkimuksissa naiiveilla yksilöillä, on välttämätöntä perustaa DHIM endeemisille alueille, kuten Thaimaahan, koska yli 90 % väestöstä on aiemmin altistunut virukselle ja mikä tärkeintä, isännän immuunitila ennen virusten leviäminen voi vaikuttaa kliinisiin tuloksiin ja rokotteen tehokkuuteen. Se on myös erittäin haastavaa turvallisuussyistä, koska jo olemassa oleva immuunivaste luonnolliselle DENV-infektiolle on vakavan denguekuumeen riskitekijä. DHIM:n perustaminen mahdollistaa rokotteiden tai terapeuttisten aineiden turvallisuuden ja tehokkuuden pienimuotoisen demonstroinnin, joka voi asianmukaisesti ohjata vaiheen III suunnittelua kustannustehokkaammaksi, vaan se mahdollistaa myös suojan ja määrityksen immuunikorrelaatioiden tutkimisen. tekijöistä, jotka korreloivat taudilta suojautumisen ja patogeneesin kanssa, koska kliinisiä päätepisteitä voidaan seurata tarkasti kaikissa osallistujissa.

Thaimaan kontrolloidun denguekuume-infektiomallin (DHIT) turvallisuutta, virologista ja immunologista arviointia ehdotetaan haastavaksi elävän heikennetyn dengueviruksen serotyypin 2, rDEN2Δ30-7169, viidelle flavivirukselliselle osallistujalle, jotka on värvätty Bangkokista, Thaimaasta, ja sen tavoitteena on arvioida turvallisuus, viremia, NS1-antigenemiaprofiili ja altistusviruksen immunogeenisyys vapaaehtoisilla.

Lisäksi tässä DHIT-projektissa kaikki 5 osallistujaa rokotetaan Dengvaxia®-rokotteella altistusviruksen rokotuksen jälkeen, jotta voidaan vähentää vakavan dengue-taudin riskiä tulevaisuudessa. Veri otetaan jokaisen rokotuksen jälkeen virologisten ja immunologisten profiilien arvioimiseksi. Aktiivista ja passiivista seurantaa perustetaan denguekuume-infektion seuraamiseksi rokotuksen jälkeen. Kokonaistutkimusjakso elävän heikennetyn viruksen antamisesta viimeiseen seurantakäyntiin on 38 kuukautta.