Bezpieczeństwo, wirusologiczna i immunologiczna ocena żywego, atenuowanego serotypu dengi 2 rDEN2delta30-7169. (DHIT)

Infekcja wirusowa dengi i gorączka krwotoczna denga (DHF) to ważne, pojawiające się problemy zdrowotne na całym świecie. Kilka potencjalnych szczepionek przeciw gorączce denga znajduje się obecnie na różnych etapach rozwoju, ale CYD jest jedyną obecnie dostępną licencjonowaną szczepionką. Chociaż ta szczepionka może indukować przeciwciała neutralizujące przeciwko wszystkim czterem serotypom DENV, szczepionka wykazywała zwiększoną hospitalizację u biorców, którzy przed szczepieniem nie chorowali na dengę. Długoterminowa ocena bezpieczeństwa szczepionki w regionach endemicznych wykazała, że ​​ryzyko hospitalizacji w 3. roku szczepienia było większe w grupie zaszczepionej, zwłaszcza wśród biorców poniżej 9. 3.02].

Zastępcze modele zwierzęce nie są dobrymi modelami do sprawdzania, czy szczepionka lub lek można przetestować w badaniach klinicznych, ponieważ u zwierząt nie rozwijają się objawy zakażenia, jak u ludzi. Zjawisko ADE i brak znanych korelatów ochrony w modelach zwierzęcych nadal stanowią główne problemy i wyzwania w opracowywaniu skutecznej szczepionki przeciwko gorączce denga i utrudniają identyfikację potencjalnych szczepionek. Sytuacja dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa CYD podkreśla również wymóg weryfikacji potencjalnych szczepionek przed przeprowadzeniem badań klinicznych z dużą liczbą uczestników.

W związku z tym zaproponowano model kontrolowanej infekcji u ludzi w celu wstępnej oceny potencjalnych szczepionek przed przejściem do większych badań klinicznych. Był wcześniej stosowany w przypadku kilku chorób zakaźnych, takich jak malaria, norowirus, grypa, cholera, Campylobacter i Shigella, w celu przyspieszenia rozwoju szczepionek lub terapii. W przypadku dengi opracowano dwa modele kontrolowanego zakażenia człowieka wirusem dengi (DHIM) do testowania szczepionek i oceny środków terapeutycznych w populacji osób, które nie chorowały na dengę w USA. Chociaż okazał się przydatny w badaniach dengi u osób naiwnych, konieczne jest ustanowienie DHIM w regionach endemicznych, takich jak Tajlandia, ponieważ ponad 90% populacji było wcześniej narażone na wirusa i, co ważne, status immunologiczny gospodarza przed wprowadzenie wirusów może wpłynąć na wyniki kliniczne i skuteczność szczepionki. Będzie to również bardzo trudne pod względem bezpieczeństwa, ponieważ istniejąca wcześniej odpowiedź immunologiczna na naturalną infekcję DENV jest czynnikiem ryzyka ciężkiej dengi. Ustanowienie DHIM nie tylko umożliwi demonstrację na małą skalę bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek lub środków terapeutycznych, co może odpowiednio pokierować projektowaniem fazy III, aby była bardziej opłacalna, ale także umożliwi badanie korelatów immunologicznych ochrony i determinacji czynników skorelowanych z ochroną przed chorobą i patogenezą jako klinicznymi punktami końcowymi można ściśle monitorować u wszystkich uczestników.

Proponuje się ocenę bezpieczeństwa, wirusologiczną i immunologiczną modelu kontrolowanej infekcji człowieka dengą w Tajlandii (DHIT) w celu zakwestionowania żywego atenuowanego wirusa dengi serotypu 2, rDEN2Δ30-7169, u 5 uczestników nieleczonych flawiwirusem rekrutowanych z Bangkoku w Tajlandii, i ma na celu ocenę bezpieczeństwa, wiremii, profilu antygenowego NS1 i immunogenności wirusa prowokującego u ochotników.

Ponadto w ramach tego projektu DHIT wszystkich 5 uczestników zostanie zaszczepionych szczepionką Dengvaxia® po zaszczepieniu wirusem prowokacyjnym, aby zmniejszyć ryzyko ciężkiej choroby dengi w przyszłości. Po każdym szczepieniu pobierana będzie krew w celu oceny profili wirusologicznych i immunologicznych. Aktywny i pasywny nadzór zostanie ustanowiony w celu monitorowania zakażenia dengą po szczepieniu. Całkowity okres badania od podania żywego atenuowanego wirusa do ostatniej wizyty kontrolnej wynosi 38 miesięcy.