Evaluación de seguridad, virológica e inmunológica del dengue vivo atenuado serotipo 2 rDEN2delta30-7169. (DHIT)
Evaluación de seguridad, virológica e inmunológica del modelo controlado de infección humana por dengue en Tailandia
La infección viral por dengue y la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) son importantes problemas de salud emergentes en todo el mundo. Varias vacunas candidatas contra el dengue se encuentran actualmente en diferentes etapas de desarrollo, pero CYD es la única vacuna autorizada actualmente disponible. Aunque esta vacuna puede inducir anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos de DENV, la vacuna mostró una mayor hospitalización en los receptores que no habían tenido dengue antes de la vacunación. La evaluación de la seguridad a largo plazo de la vacuna en regiones endémicas demostró que el riesgo de hospitalización en el año 3 de vacunación fue mayor en el grupo vacunado, especialmente entre los receptores menores de 9 años con un riesgo relativo de 1,58 [IC 95%, 0,83 a 3.02].
Los modelos animales sustitutos no son buenos modelos para ver si la vacuna o la terapia se pueden probar en ensayos clínicos, ya que los animales no desarrollan síntomas de infección como en los humanos. El fenómeno ADE y la falta de correlatos conocidos de protección en modelos animales siguen siendo los principales problemas y desafíos en el desarrollo de una vacuna eficaz contra el dengue y dificultan la identificación de vacunas candidatas. La situación de eficacia y seguridad de CYD también destaca el requisito de verificación de las vacunas candidatas antes de realizar ensayos clínicos con un gran número de participantes.
Por lo tanto, se ha propuesto el modelo de infección humana controlada para evaluar previamente las vacunas candidatas antes de pasar a ensayos clínicos más grandes. Se ha utilizado anteriormente para varias enfermedades infecciosas, es decir, malaria, norovirus, influenza, cólera, Campylobacter y Shigella, para acelerar el desarrollo de vacunas o tratamientos. Para el dengue, se han establecido dos modelos controlados de infección humana por dengue (DHIM) para la prueba de vacunas y la evaluación de la terapia en una población sin experiencia previa con el dengue en los EE. UU. Aunque se ha demostrado que es útil para estudios de dengue en personas sin experiencia previa, es necesario establecer DHIM en regiones endémicas como Tailandia, ya que más del 90 % de la población ha estado expuesta previamente al virus y, lo que es más importante, el estado inmunitario del huésped antes de la introducción de virus puede influir en los resultados clínicos y la eficacia de la vacuna. También será muy desafiante en términos de seguridad, ya que tener respuestas inmunitarias preexistentes a la infección natural por DENV es un factor de riesgo para el dengue grave. El establecimiento de DHIM no solo permitirá una demostración a pequeña escala de la seguridad y eficacia de las vacunas o terapias que pueden guiar adecuadamente el diseño de la fase III para que sea más rentable, sino que también permitirá la investigación de correlatos inmunológicos de protección y determinación. de factores correlacionados con la protección de la enfermedad y la patogénesis como criterios de valoración clínicos se pueden seguir de cerca en todos los participantes.
Se propone la evaluación de seguridad, virológica e inmunológica del modelo de infección humana por dengue controlado en Tailandia (DHIT) para desafiar el serotipo 2 del virus del dengue vivo atenuado, rDEN2Δ30-7169, en 5 participantes sin tratamiento previo con flavivirus reclutados en Bangkok, Tailandia, y tiene como objetivo evaluar la seguridad, viremia, perfil de antigenemia NS1 e inmunogenicidad del virus de desafío en los voluntarios.
Además, este proyecto DHIT vacunará a los 5 participantes con Dengvaxia® después de la inoculación con el virus de desafío para reducir el riesgo de enfermedad grave de dengue en el futuro. La extracción de sangre se obtendrá después de cada vacunación para evaluar los perfiles virológicos e inmunológicos. Se establecerá vigilancia activa y pasiva para monitorear la infección por dengue después de la vacunación. El período total del estudio desde la administración del virus vivo atenuado hasta la última visita de seguimiento es de 38 meses.
Descripción general del estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- Número de teléfono: +6624196667-70
- Correo electrónico: panisadee.avi@mahidol.edu
Ubicaciones de estudio
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Bangkok
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Bangkok Noi, Bangkok, Tailandia, 10700
- Siriraj Hospital
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Contacto:
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- Número de teléfono: +6624196667-70
- Correo electrónico: panisadee.avi@mahidol.edu
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Investigador principal:
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
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Investigador principal:
- Oranich Navanukroh, M.D.
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Sub-Investigador:
- Nasikarn Angkasekwinai, M.D.
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Sub-Investigador:
- Kobporn Boonnak, Ph.D.
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Sub-Investigador:
- Woraphat Ratta-apha, M.D., Ph.D.
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Sub-Investigador:
- Thaneeya Roytrakul, DPhil (Oxon)
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Sub-Investigador:
- Sansanee Noisakran, Ph.D.
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Sub-Investigador:
- Nuntaya Pornmun, Ph.D.
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Sub-Investigador:
- Chunya Puttikhunt, Ph.D.
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Sub-Investigador:
- Dumrong Mairiang, Ph.D.
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Sub-Investigador:
- Sanhapon Ketklao, M.D.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Voluntarios sanos tailandeses, con edades comprendidas entre los 18 y los 30 años y un peso mayor o igual a 45 kg y que tengan alfabetización en el idioma tailandés.
- No tener antecedentes de infección previa por el virus del dengue, zika o encefalitis japonesa.
- No haber donado sangre en los últimos 3 meses
- Educación: superior a la escuela secundaria
Muestre el perfil de inmunidad de flavivirus definido por el estándar PRNT 50% (PRNT50) de la siguiente manera: flavivirus naïve se define como el título PRNT50 contra
- VDEN1 < 1:5
- DENV2 < 1:5
- DENV3 < 1:5
- DENV4 < 1:5
- ZIKV < 1:5
- JEV < 1:5
- Voluntad de participar en el estudio evidenciada mediante la firma del documento de consentimiento informado.
- Las participantes femeninas en edad fértil deben estar de acuerdo con la abstinencia o el uso de al menos una forma primaria de anticoncepción desde el momento de la detección de la administración de rDEN2Δ30-7169 hasta 1 mes después de completar el ciclo de vacunación con Dengvaxia® (día del estudio 568).
Criterio de exclusión:
- Para participantes femeninas: actualmente embarazadas, según lo determinado por una prueba de coriogonadotropina humana (HCG) positiva o amamantando, y dado a luz o aborto dentro de los 6 meses.
- Antecedentes de enfermedad febril aguda indiferenciada previa que condujo a hospitalización en los últimos 3 meses
- Enfermedad del comportamiento, cognitiva o psiquiátrica que, en opinión del investigador, afecta la capacidad del sujeto para comprender y cooperar con los requisitos del protocolo del estudio.
- Cualquier abuso significativo de alcohol o drogas en los últimos 12 meses que haya causado problemas médicos, ocupacionales o familiares, según lo indique el historial del sujeto.
- Antecedentes de una reacción alérgica grave o anafilaxia.
- Asma grave (visita a la sala de emergencias u hospitalización en los últimos 6 meses).
- Cualquier síndrome de inmunodeficiencia conocido.
- Tener cualquier condición médica preexistente que consista en trombocitopenia, enfermedad autoinmune y cáncer según los antecedentes, el examen físico y/o los estudios de laboratorio.
- Uso actual de medicamentos anticoagulantes (esto incluye medicamentos antiplaquetarios como aspirina o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos).
- Uso de corticosteroides (excepto tópicos o nasales) o medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores o posteriores a la vacunación. Una dosis inmunosupresora de corticosteroides se define como ≥ 10 mg de un equivalente de prednisona por día durante ≥ 14 días.
- Asplenia
- Recepción de cualquier vacuna dentro de los 28 días o una vacuna muerta dentro de los 14 días anteriores a recibir la administración del virus, o recepción anticipada de cualquier vacuna durante los 28 días posteriores a la administración de rDEN2∆30-7169.
- Recepción de hemoderivados en los últimos 6 meses, incluidas transfusiones o inmunoglobulina, o recepción anticipada de cualquier hemoderivado o inmunoglobulina durante los 28 días posteriores a la administración de rDEN2∆30-7169.
- Recibo previo de una vacuna contra flavivirus (autorizada o experimental).
- Valores de laboratorio de detección de Grado 1 o superior (como se define en este protocolo) para ANC (1,66 x ULN), ALT (>2,5 x ULN) y creatinina sérica (> 1,3 x ULN O aumento a >1,3 x el valor inicial del participante)
- Temperatura corporal superior a 37,5 °C
- Infección por VIH, según lo indicado por los ensayos de detección de anti-VIH.
- Infección por el virus de la hepatitis C (VHC), según lo indicado por los ensayos de detección de anti-VHC.
- Infección por el virus de la hepatitis B (VHB), según lo indicado por el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o detección de anti-HBc.
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad o los derechos de un sujeto que participa en el ensayo, o que impidiera que el sujeto cumpliera con el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Flavivirus ingenuo
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Se inoculará rDEN2Δ30-7169 el día 0 del estudio. Después de 6 meses de la inoculación, los participantes serán vacunados con Dengvaxia® hasta completar 3 dosis con un intervalo de 6 meses entre cada dosis.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La seguridad de rDEN2Δ30-7169 en participantes sin experiencia previa con flavivirus
Periodo de tiempo: 21 días
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Ocurrencia de eventos adversos locales y generales (AE) y eventos adversos graves (SAE)
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21 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La frecuencia de viremia luego de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Proporción del número de voluntarios con genoma de virus detectable evaluado mediante RT-PCR anidada, RT-PCR en tiempo real y cultivo de virus después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La cantidad de genoma viral después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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La cantidad de genoma viral (copias/mL) evaluado por RT-PCR anidada, RT-PCR en tiempo real y cultivo de virus después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La duración de la viremia luego de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Días de genoma de virus detectable evaluado por RT-PCR anidada, RT-PCR en tiempo real y cultivo de virus después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La frecuencia de viremia luego de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Proporción del número de voluntarios con actividad infecciosa detectable evaluada mediante RT-PCR anidada, RT-PCR en tiempo real y cultivo de virus después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La cantidad de actividad infecciosa después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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La cantidad de actividad infecciosa (FFU/mL) evaluada por RT-PCR anidada, RT-PCR en tiempo real y cultivo de virus después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La duración de la actividad infecciosa después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Días de actividad infecciosa detectable evaluada por RT-PCR anidada, RT-PCR en tiempo real y cultivo de virus después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La frecuencia de antigenemia NS1 después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin experiencia previa con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Proporción del número de voluntarios con antígeno NS1 detectable después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La cantidad de antigenemia NS1 después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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La cantidad de antigenemia NS1 (ng/mL) después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La duración de la antigenemia NS1 después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Días de antígeno NS1 detectable después de la administración de DENV2Δ30-7169
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180 días
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La inmunogenicidad de rDEN2Δ30-7169 en participantes sin experiencia con flavivirus tailandeses
Periodo de tiempo: 180 días
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Niveles de anticuerpos neutralizantes (NT50) medidos por PRNT contra el virus del dengue después de la administración con rDEN2Δ30-7169
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180 días
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Medición de los niveles de anticuerpos IgM/IgG contra el virión del dengue después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
Periodo de tiempo: 180 días
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Niveles de anticuerpos IgM/IgG anti-virión del dengue (título) medidos por ELISA después de la administración con rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus
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180 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Las respuestas inmunitarias celulares, incluidas las células B específicas del virus del dengue y las células T específicas de los péptidos NS3, a los cuatro serotipos de DENV después de la administración de rDEN2Δ30-7169 en participantes sin experiencia con flavivirus tailandeses
Periodo de tiempo: Día de estudio 0-60
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La frecuencia de células B específicas del virus del dengue y células T específicas de péptidos NS3 (porcentaje de células/linfocitos totales) para los cuatro serotipos de DENV después de la administración de rDEN2Δ30-7169 en participantes sin tratamiento previo con flavivirus tailandeses
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Día de estudio 0-60
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Para medir los anticuerpos IgM/IgG anti-virión del dengue después de la vacunación con Dengvaxia®
Periodo de tiempo: Día de estudio 194-1140
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Niveles de anticuerpos anti-virión del dengue-IgM/IgG (título) medidos por ELISA después de la vacunación con Dengvaxia®
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Día de estudio 194-1140
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La inmunogenicidad tras la vacunación con Dengvaxia®
Periodo de tiempo: Día de estudio 194-1140
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Niveles de anticuerpos neutralizantes (NT50) medidos por PRNT contra el virus del dengue después de la vacunación con Dengvaxia®
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Día de estudio 194-1140
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La frecuencia de viremia en muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169
Periodo de tiempo: Día de estudio 0-600
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Proporción del número de voluntarios con viremia evaluada mediante RT-PCR de muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169 y la vacunación con Dengvaxia®
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Día de estudio 0-600
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La cantidad de viremia en muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169
Periodo de tiempo: Día de estudio 0-600
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La cantidad de viremia (copias/mL) evaluada mediante RT-PCR de muestras de fluidos orales luego de la administración con rDEN2Δ30-7169 y la vacunación con Dengvaxia®
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Día de estudio 0-600
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La duración (días) de la viremia en muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169
Periodo de tiempo: Día de estudio 0-600
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Días de viremia evaluados mediante RT-PCR de muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169 y la vacunación con Dengvaxia®
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Día de estudio 0-600
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Niveles de anticuerpos anti-NS1 y anti-dengue IgM, IgG, IgG1, IgA en muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169 y la vacunación con Dengvaxia® en participantes sin experiencia previa con flavivirus tailandeses
Periodo de tiempo: Día de estudio 0-600
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Niveles de anticuerpos anti-NS1 y anticuerpos anti-dengue IgM, IgG, IgG1, IgA (unidad) medidos por ELISA en muestras de fluidos orales después de la administración con rDEN2Δ30-7169 y la vacunación con Dengvaxia® en participantes sin tratamiento previo con flavivirus tailandeses
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Día de estudio 0-600
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 022/2565(IRB1)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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