Säkerhet, virologisk och immunologisk bedömning av levande försvagad dengue serotyp 2 rDEN2delta30-7169. (DHIT)
Säkerhet, virologisk och immunologisk bedömning av den kontrollerade dengue-infektionsmodellen i Thailand
Denguevirusinfektion och dengue hemorragisk feber (DHF) är viktiga nya hälsoproblem över hela världen. Flera kandidatvacciner mot dengue är för närvarande i olika utvecklingsstadier men CYD är det enda licensierade vaccinet som finns tillgängligt för närvarande. Även om detta vaccin kan inducera neutraliserande antikroppar mot alla fyra DENV-serotyperna, visade vaccinet ökad sjukhusvistelse hos mottagare som var dengue-naiva före vaccinationen. Den långsiktiga säkerhetsbedömningen av vaccinet i endemiska regioner visade att risken för sjukhusvistelse i år 3 av vaccinationen var högre i vaccingruppen, särskilt bland mottagare under 9 år med en relativ risk på 1,58 [95 % KI, 0,83 till 3,02].
Surrogatdjurmodeller är inte bra modeller för att se om vaccinet eller läkemedlet kan testas i kliniska prövningar eftersom djur inte utvecklar symtom på infektion som hos människor. ADE-fenomenet och avsaknaden av kända skyddskorrelat i djurmodeller är fortfarande de stora problemen och utmaningarna i utvecklingen av ett effektivt denguevaccin och gör det svårt att identifiera kandidatvacciner. Effekt- och säkerhetssituationen för CYD belyser också kravet på verifiering av kandidatvacciner innan kliniska prövningar utförs med ett stort antal deltagare.
Den kontrollerade humana infektionsmodellen har därför föreslagits för att förutvärdera kandidatvacciner innan man går in i större kliniska prövningar. Det har tidigare använts för flera infektionssjukdomar, t.ex. malaria, norovirus, influensa, kolera, Campylobacter och Shigella, för att påskynda vaccin- eller terapeutisk utveckling. För denguefeber har två modeller för kontrollerad dengue-infektion (DHIM) etablerats för vaccintestning och utvärdering av terapeutika i en dengue-naiv befolkning i USA. Även om det har visat sig vara användbart för studier av dengue hos naiva individer, är det nödvändigt att installera DHIM i endemiska regioner som Thailand eftersom mer än 90 % av befolkningen tidigare har exponerats för viruset och, viktigare, värdens immunstatus före införandet av virus kan påverka kliniska resultat och vaccinets effektivitet. Det kommer också att vara mycket utmanande när det gäller säkerhetsproblem eftersom att ha redan existerande immunsvar mot naturlig DENV-infektion är en riskfaktor för svår dengue. Etableringen av DHIM kommer inte bara att tillåta en demonstration i liten skala för säkerhet och effekt av vacciner eller terapeutika som på lämpligt sätt kan vägleda utformningen av fas III för att bli mer kostnadseffektiv utan det kommer också att möjliggöra undersökning av immunkorrelat av skydd och beslutsamhet av faktorer korrelerade med sjukdomsskydd och patogenes som kliniska endpoints kan följas upp noga hos alla deltagare.
Säkerhet, virologisk och immunologisk bedömning av den kontrollerade dengue-infektionsmodellen i Thailand (DHIT) föreslås för att utmana det levande försvagade denguevirus serotyp 2, rDEN2Δ30-7169, hos 5 flavivirusnaiva deltagare rekryterade från Bangkok, Thailand, och syftar till att bedöma säkerhet, viremi, NS1-antigenemiprofil och immunogenicitet hos provokationsviruset hos frivilliga.
Dessutom kommer detta DHIT-projekt att vaccinera alla 5 deltagare med Dengvaxia® efter inokulering med utmaningsviruset för att minska risken för allvarlig denguesjukdom i framtiden. Bloduppsamling kommer att tas efter varje vaccination för att bedöma virologiska och immunologiska profiler. Aktiv och passiv övervakning kommer att inrättas för att övervaka dengueinfektion efter vaccination. Den totala studieperioden från administrering av levande försvagat virus till sista uppföljningsbesöket är 38 månader.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Tidig fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- Telefonnummer: +6624196667-70
- E-post: panisadee.avi@mahidol.edu
Studieorter
-
-
Bangkok
-
Bangkok Noi, Bangkok, Thailand, 10700
- Siriraj Hospital
-
Kontakt:
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- Telefonnummer: +6624196667-70
- E-post: panisadee.avi@mahidol.edu
-
Huvudutredare:
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
-
Huvudutredare:
- Oranich Navanukroh, M.D.
-
Underutredare:
- Nasikarn Angkasekwinai, M.D.
-
Underutredare:
- Kobporn Boonnak, Ph.D.
-
Underutredare:
- Woraphat Ratta-apha, M.D., Ph.D.
-
Underutredare:
- Thaneeya Roytrakul, DPhil (Oxon)
-
Underutredare:
- Sansanee Noisakran, Ph.D.
-
Underutredare:
- Nuntaya Pornmun, Ph.D.
-
Underutredare:
- Chunya Puttikhunt, Ph.D.
-
Underutredare:
- Dumrong Mairiang, Ph.D.
-
Underutredare:
- Sanhapon Ketklao, M.D.
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Friska thailändska frivilliga, mellan 18 och 30 år gamla och vikten är större än eller lika med 45 kg och har thailändska språkkunskaper.
- Har inte tidigare haft dengue-, zika- eller japansk encefalitvirusinfektion
- Har inte gett blod de senaste 3 månaderna
- Utbildning: högre än gymnasiet
Visa flavivirusimmunitetsprofil definierad av standarden PRNT 50% (PRNT50) enligt följande: flavivirusnaiv definieras som PRNT50-titer mot
- DENV1 < 1:5
- DENV2 < 1:5
- DENV3 < 1:5
- DENV4 < 1:5
- ZIKV < 1:5
- JEV < 1:5
- Viljan att delta i studien, vilket framgår av att underteckna dokumentet med informerat samtycke.
- Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör gå med på att antingen avhålla sig eller använda minst en primär form av preventivmedel från tidpunkten för screening för administrering av rDEN2Δ30-7169 till 1 månad efter fullständig kur med Dengvaxia®-vaccination (studiedag 568).
Exklusions kriterier:
- För kvinnliga deltagare: För närvarande gravid, fastställt genom positivt β-humant koriogonadotropin (HCG)-test eller amning, och fött barn eller abort inom 6 månader.
- Tidigare akut odifferentierad febersjukdom som ledde till sjukhusvistelse under de senaste 3 månaderna
- Beteendemässig, kognitiv eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, påverkar försökspersonens förmåga att förstå och samarbeta med kraven i studieprotokollet.
- Varje betydande alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 12 månaderna som har orsakat medicinska, yrkesmässiga eller familjeproblem, enligt ämneshistoriken.
- Historik av en allvarlig allergisk reaktion eller anafylaxi
- Svår astma (besök på akutmottagning eller sjukhusvistelse inom de senaste 6 månaderna).
- Alla kända immunbristsyndrom.
- Att ha några redan existerande medicinska tillstånd består av trombocytopeni, autoimmun sjukdom och cancer baserat på historia, fysisk undersökning och/eller laboratoriestudier.
- Nuvarande användning av antikoagulerande mediciner (detta inkluderar blodplättsdämpande medicin såsom aspirin eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel).
- Användning av kortikosteroider (exklusive topikala eller nasala) eller immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före eller efter vaccination. En immunsuppressiv dos av kortikosteroider definieras som ≥ 10 mg av en prednisonekvivalent per dag i ≥ 14 dagar.
- Asplenia
- Mottagande av något vaccin inom 28 dagar eller ett avdödat vaccin inom 14 dagar före virusadministrering, eller förväntat mottagande av något vaccin under de 28 dagarna efter administrering av rDEN2∆30-7169.
- Mottagande av blodprodukter under de senaste 6 månaderna, inklusive transfusioner eller immunglobulin, eller förväntat mottagande av blodprodukter eller immunglobulin under de 28 dagarna efter administrering av rDEN2∆30-7169.
- Tidigare mottagande av ett flavivirusvaccin (licensierat eller experimentellt).
- Screening av laboratorievärden av grad 1 eller högre (enligt definitionen i detta protokoll) för ANC (1,66 x ULN), ALT (>2,5 x ULN) och serumkreatinin (> 1,3 x ULN ELLER Ökning till >1,3 x deltagarens baslinje)
- Kroppstemperatur högre än 37,5 °C
- HIV-infektion, vilket indikeras av anti-HIV-screeningsanalyser.
- Hepatit C-virus (HCV)-infektion, vilket indikeras av anti-HCV-screeningsanalyser.
- Hepatit B-virus (HBV)-infektion, vilket indikeras av hepatit B-ytantigen (HBsAg) och/eller anti-HBc-screening.
- Alla andra villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra säkerheten eller rättigheterna för en försöksperson som deltar i rättegången, eller skulle göra försökspersonen oförmögen att följa protokollet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Flavivirus naiv
|
rDEN2Δ30-7169 kommer att inokuleras på studiedag 0. Efter 6 månader efter inokuleringen kommer deltagarna att vaccineras med Dengvaxia® tills de är klara med 3 doser med 6 månaders intervall mellan varje dos.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerheten för rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 21 dagar
|
Förekomst av lokala och allmänna biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE)
|
21 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvensen av viremi efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Andel av antalet frivilliga med detekterbart virusgenom bedömt med kapslad RT-PCR, realtids-RT-PCR och virusodling efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Mängden viralt genom efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Mängden viralt genom (kopior/ml) bedömd med kapslad RT-PCR, realtids-RT-PCR och virusodling efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Varaktigheten av viremi efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Dagar av detekterbart virusgenom bedömt med kapslad RT-PCR, realtids-RT-PCR och virusodling efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Frekvensen av viremi efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Andel av antalet frivilliga med detekterbar infektiös aktivitet bedömd med kapslad RT-PCR, realtids-RT-PCR och virusodling efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Mängden infektiös aktivitet efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Mängden infektiös aktivitet (FFU/ml) bedömd med kapslad RT-PCR, realtids-RT-PCR och virusodling efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Varaktigheten av infektiös aktivitet efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Dagar av detekterbar infektiös aktivitet utvärderad med kapslad RT-PCR, realtids-RT-PCR och virusodling efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Frekvensen av NS1-antigenemi efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Andel av antalet frivilliga med detekterbart NS1-antigen efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Mängden NS1-antigenemi efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Mängden NS1-antigenemi (ng/ml) efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Varaktigheten av NS1-antigenemi efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Dagar av detekterbart NS1-antigen efter administrering av DENV2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Immunogeniciteten hos rDEN2Δ30-7169 hos thailändska flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Nivåer av neutraliserande antikroppar (NT50) mätt med PRNT mot denguevirus efter administrering med rDEN2Δ30-7169
|
180 dagar
|
|
Mätning av nivåer av anti-dengue virion-IgM/IgG-antikroppar efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: 180 dagar
|
Nivåer av anti-dengue virion-IgM/IgG-antikroppar (titer) mätt med ELISA efter administrering med rDEN2Δ30-7169 hos flavivirusnaiva deltagare
|
180 dagar
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
De cellulära immunsvaren inklusive denguevirusspecifika B-celler och NS3-peptidspecifika T-celler till alla fyra DENV-serotyper efter administrering av rDEN2Δ30-7169 i thailändska flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: Studiedag 0-60
|
Frekvensen av denguevirusspecifika B-celler och NS3-peptidspecifika T-celler (procent av celler/totalt antal lymfocyter) till alla fyra DENV-serotyper efter administrering av rDEN2Δ30-7169 i thailändska flavivirusnaiva deltagare
|
Studiedag 0-60
|
|
För att mäta anti-dengue virion-IgM/IgG antikroppar efter vaccination med Dengvaxia®
Tidsram: Studiedagen 194-1140
|
Nivåer av anti-dengue-virion-IgM/IgG-antikroppar (titer) mätt med ELISA efter vaccination med Dengvaxia®
|
Studiedagen 194-1140
|
|
Immunogeniciteten efter vaccination med Dengvaxia®
Tidsram: Studiedagen 194-1140
|
Nivåer av neutraliserande antikroppar (NT50) mätt med PRNT mot denguevirus efter vaccination med Dengvaxia®
|
Studiedagen 194-1140
|
|
Frekvensen av viremi i orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169
Tidsram: Studiedag 0-600
|
Andel av antalet frivilliga med viremi bedömd med RT-PCR orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169 och vaccination med Dengvaxia®
|
Studiedag 0-600
|
|
Mängden viremi i orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169
Tidsram: Studiedag 0-600
|
Mängden viremi (kopior/ml) bedömd med RT-PCR orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169 och vaccination med Dengvaxia®
|
Studiedag 0-600
|
|
Varaktigheten (dagar) av viremi i orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169
Tidsram: Studiedag 0-600
|
Dagar av viremi bedömd med RT-PCR orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169 och vaccination med Dengvaxia®
|
Studiedag 0-600
|
|
Anti-NS1-antikroppar och anti-dengue-IgM-, IgG-, IgG1-, IgA-antikroppsnivåer i orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169 och vaccination med Dengvaxia® hos thailändska flavivirusnaiva deltagare
Tidsram: Studiedag 0-600
|
Nivåer av anti-NS1-antikroppar och anti-dengue-IgM, IgG, IgG1, IgA-antikroppar (enhet) mätt med ELISA i orala vätskeprover efter administrering med rDEN2Δ30-7169 och vaccination med Dengvaxia® hos thailändska flavivirusnaiva deltagare
|
Studiedag 0-600
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Förväntat)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 022/2565(IRB1)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .