Avaliação de Segurança, Virológica e Imunológica de Dengue Vivo Atenuado Sorotipo 2 rDEN2delta30-7169. (DHIT)
Avaliação de Segurança, Virológica e Imunológica do Modelo Controlado de Infecção Humana por Dengue na Tailândia
A infecção viral da dengue e a febre hemorrágica da dengue (FHD) são importantes problemas emergentes de saúde em todo o mundo. Várias vacinas candidatas contra a dengue estão atualmente em diferentes estágios de desenvolvimento, mas a CYD é a única vacina licenciada atualmente disponível. Embora esta vacina possa induzir anticorpos neutralizantes contra todos os quatro sorotipos de DENV, a vacina mostrou maior hospitalização em receptores que não conheciam dengue antes da vacinação. A avaliação de segurança a longo prazo da vacina em regiões endêmicas demonstrou que o risco de hospitalização no ano 3 da vacinação foi maior no grupo da vacina, especialmente entre os receptores com menos de 9 anos de idade, com um risco relativo de 1,58 [IC 95%, 0,83 a 3.02].
Os modelos animais substitutos não são bons modelos para verificar se a vacina ou a terapêutica podem ser testadas em ensaios clínicos, uma vez que os animais não desenvolvem sintomas de infecção como nos humanos. O fenômeno ADE e a falta de correlatos conhecidos de proteção em modelos animais ainda são os principais problemas e desafios no desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a dengue e dificultam a identificação de vacinas candidatas. A situação de eficácia e segurança do CYD também destaca a exigência de verificação de vacinas candidatas antes da realização de ensaios clínicos com um grande número de participantes.
O modelo de infecção humana controlada, portanto, foi proposto para pré-avaliar vacinas candidatas antes de passar para ensaios clínicos maiores. Foi usado anteriormente para várias doenças infecciosas, como malária, norovírus, influenza, cólera, Campylobacter e Shigella, para acelerar o desenvolvimento de vacinas ou terapêuticas. Para a dengue, dois modelos controlados de infecção humana por dengue (DHIM) foram estabelecidos para testes de vacinas e avaliação da terapêutica em uma população virgem de dengue nos EUA. Embora tenha se mostrado útil para estudos de dengue em indivíduos virgens, é necessário estabelecer DHIM em regiões endêmicas como a Tailândia, pois mais de 90% da população foi previamente exposta ao vírus e, principalmente, o estado imunológico do hospedeiro antes da a introdução de vírus pode influenciar os resultados clínicos e a eficácia da vacina. Também será muito desafiador em termos de segurança, uma vez que ter respostas imunes pré-existentes à infecção natural por DENV é um fator de risco para dengue grave. O estabelecimento do DHIM não apenas permitirá uma demonstração em pequena escala da segurança e eficácia de vacinas ou terapêuticas que podem orientar adequadamente o projeto da fase III para ser mais econômico, mas também permitirá a investigação de correlatos imunológicos de proteção e determinação de fatores correlacionados com a proteção da doença e patogênese como desfechos clínicos podem ser acompanhados de perto em todos os participantes.
A Avaliação de Segurança, Virológica e Imunológica do Modelo de Infecção Humana Controlada por Dengue na Tailândia (DHIT) é proposta para desafiar o sorotipo 2 do vírus da dengue atenuado vivo, rDEN2Δ30-7169, em 5 participantes virgens de flavivírus recrutados em Bangkok, Tailândia, e tem como objetivo avaliar a segurança, viremia, perfil de antigenemia NS1 e imunogenicidade do vírus de desafio nos voluntários.
Além disso, este projeto DHIT vacinará todos os 5 participantes com Dengvaxia® após a inoculação com o vírus de desafio para reduzir o risco de dengue grave no futuro. A coleta de sangue será obtida após cada vacinação para avaliação dos perfis virológico e imunológico. A vigilância ativa e passiva será estabelecida para monitorar a infecção por dengue após a vacinação. O período geral do estudo desde a administração do vírus vivo atenuado até a última consulta de acompanhamento é de 38 meses.
Visão geral do estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- Número de telefone: +6624196667-70
- E-mail: panisadee.avi@mahidol.edu
Locais de estudo
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Bangkok
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Bangkok Noi, Bangkok, Tailândia, 10700
- Siriraj Hospital
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Contato:
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
- Número de telefone: +6624196667-70
- E-mail: panisadee.avi@mahidol.edu
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Investigador principal:
- Panisadee Avirutnan, M.D., Ph.D.
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Investigador principal:
- Oranich Navanukroh, M.D.
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Subinvestigador:
- Nasikarn Angkasekwinai, M.D.
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Subinvestigador:
- Kobporn Boonnak, Ph.D.
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Subinvestigador:
- Woraphat Ratta-apha, M.D., Ph.D.
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Subinvestigador:
- Thaneeya Roytrakul, DPhil (Oxon)
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Subinvestigador:
- Sansanee Noisakran, Ph.D.
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Subinvestigador:
- Nuntaya Pornmun, Ph.D.
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Subinvestigador:
- Chunya Puttikhunt, Ph.D.
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Subinvestigador:
- Dumrong Mairiang, Ph.D.
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Subinvestigador:
- Sanhapon Ketklao, M.D.
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Voluntários tailandeses saudáveis, com idade entre 18 a 30 anos e peso maior ou igual a 45 kg e alfabetizados na língua tailandesa.
- Não tem histórico de infecção anterior por dengue, zika ou vírus da encefalite japonesa
- Não ter doado sangue nos últimos 3 meses
- Escolaridade: superior ao ensino médio
Exibe o perfil de imunidade a flavivírus definido pelo padrão PRNT 50% (PRNT50) da seguinte forma: flavivírus virgem é definido como o título de PRNT50 contra
- DENV1 < 1:5
- DENV2 < 1:5
- DENV3 < 1:5
- DENV4 < 1:5
- ZIKV < 1:5
- JEV < 1:5
- Vontade de participar do estudo, conforme evidenciado pela assinatura do documento de consentimento informado.
- As participantes do sexo feminino em idade fértil devem concordar com a abstinência ou usar pelo menos uma forma primária de contracepção desde o momento da triagem para administração de rDEN2Δ30-7169 até 1 mês após o esquema completo de vacinação Dengvaxia® (Dia de estudo 568).
Critério de exclusão:
- Para participantes do sexo feminino: Atualmente grávida, conforme determinado pelo teste positivo de β-coriogonadotrofina humana (HCG) ou amamentando, e deu à luz ou abortou dentro de 6 meses.
- História de doença febril aguda indiferenciada anterior levando à hospitalização nos últimos 3 meses
- Doença comportamental, cognitiva ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, afeta a capacidade do sujeito de entender e cooperar com os requisitos do protocolo do estudo.
- Qualquer abuso significativo de álcool ou drogas nos últimos 12 meses que tenha causado problemas médicos, ocupacionais ou familiares, conforme indicado pelo histórico do paciente.
- História de uma reação alérgica grave ou anafilaxia
- Asma grave (atendimento em pronto-socorro ou internação nos últimos 6 meses).
- Qualquer síndrome de imunodeficiência conhecida.
- Ter quaisquer condições médicas pré-existentes consistem em trombocitopenia, doença autoimune e câncer com base na história, exame físico e/ou estudos laboratoriais.
- Uso atual de medicamentos anticoagulantes (isso inclui medicamentos antiplaquetários, como aspirina ou medicamentos antiinflamatórios não esteróides).
- Uso de corticosteroides (excluindo tópicos ou nasais) ou drogas imunossupressoras nos 28 dias anteriores ou posteriores à vacinação. Uma dose imunossupressora de corticosteroides é definida como ≥ 10 mg de um equivalente de prednisona por dia por ≥ 14 dias.
- Asplenia
- Recebimento de qualquer vacina dentro de 28 dias ou uma vacina morta dentro de 14 dias antes da administração do vírus, ou recebimento antecipado de qualquer vacina durante os 28 dias após a administração de rDEN2∆30-7169.
- Recebimento de hemoderivados nos últimos 6 meses, incluindo transfusões ou imunoglobulina, ou recebimento antecipado de qualquer hemoderivado ou imunoglobulina durante os 28 dias após a administração de rDEN2∆30-7169.
- Recebimento prévio de vacina contra flavivírus (licenciada ou experimental).
- Triagem de valores laboratoriais de Grau 1 ou superior (conforme definido neste protocolo) para ANC (1,66 x LSN), ALT (>2,5 x LSN) e creatinina sérica (> 1,3 x LSN OU aumento para >1,3 x linha de base do participante)
- Temperatura corporal superior a 37,5 ° C
- Infecção por HIV, conforme indicado por ensaios de triagem anti-HIV.
- Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), conforme indicado por ensaios de triagem anti-HCV.
- Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), conforme indicado pelo antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou triagem anti-HBc.
- Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança ou os direitos de um sujeito que participa do ensaio, ou tornaria o sujeito incapaz de cumprir o protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Ingênuo de Flavivírus
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rDEN2Δ30-7169 será inoculado no Dia 0 do Estudo. Após 6 meses da inoculação, os participantes serão vacinados com Dengvaxia® até completar 3 doses com intervalo de 6 meses entre cada dose.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A segurança de rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 21 dias
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Ocorrência de eventos adversos (EAs) locais e gerais e eventos adversos graves (EAGs)
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21 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A frequência de viremia após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Proporção do número de voluntários com genoma viral detectável avaliado por nested RT-PCR, RT-PCR em tempo real e cultura viral após administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A quantidade de genoma viral após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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A quantidade de genoma viral (cópias/mL) avaliada por nested RT-PCR, RT-PCR em tempo real e cultura do vírus após a administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A duração da viremia após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Dias de genoma viral detectável avaliado por nested RT-PCR, RT-PCR em tempo real e cultura de vírus após a administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A frequência de viremia após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Proporção do número de voluntários com atividade infecciosa detectável avaliada por nested RT-PCR, RT-PCR em tempo real e cultura de vírus após administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A quantidade de atividade infecciosa após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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A quantidade de atividade infecciosa (FFU/mL) avaliada por nested RT-PCR, RT-PCR em tempo real e cultura de vírus após a administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A duração da atividade infecciosa após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Dias de atividade infecciosa detectável avaliada por nested RT-PCR, RT-PCR em tempo real e cultura de vírus após a administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A frequência de antigenemia NS1 após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Proporção do número de voluntários com antígeno NS1 detectável após administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A quantidade de antigenemia NS1 após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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A quantidade de antigenemia NS1 (ng/mL) após a administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A duração da antigenemia NS1 após a administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Dias de antígeno NS1 detectável após a administração de DENV2Δ30-7169
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180 dias
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A imunogenicidade de rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus tailandeses
Prazo: 180 dias
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Níveis de anticorpos neutralizantes (NT50) medidos por PRNT para o vírus da dengue após administração com rDEN2Δ30-7169
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180 dias
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Medição dos níveis de anticorpos IgM/IgG anti-virion da dengue após a administração de rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus
Prazo: 180 dias
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Níveis de anticorpos IgM/IgG anti-virion da dengue (título) medidos por ELISA após administração com rDEN2Δ30-7169 em participantes sem experiência com flavivírus
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180 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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As respostas imunes celulares, incluindo células B específicas do vírus da dengue e células T específicas dos peptídeos NS3 para todos os quatro sorotipos DENV após a administração de rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus tailandês
Prazo: Dia de estudo 0-60
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A frequência de células B específicas do vírus da dengue e células T específicas dos peptídeos NS3 (porcentagem de células/linfócitos totais) para todos os quatro sorotipos de DENV após a administração de rDEN2Δ30-7169 em participantes virgens de flavivírus tailandeses
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Dia de estudo 0-60
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Para medir os anticorpos IgM/IgG anti-vírus da dengue após a vacinação com Dengvaxia®
Prazo: Dia de estudo 194-1140
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Níveis de anticorpos IgM/IgG anti-vírus da dengue (título) medidos por ELISA após a vacinação com Dengvaxia®
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Dia de estudo 194-1140
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A imunogenicidade após a vacinação com Dengvaxia®
Prazo: Dia de estudo 194-1140
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Níveis de anticorpos neutralizantes (NT50) medidos por PRNT para o vírus da dengue após a vacinação com Dengvaxia®
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Dia de estudo 194-1140
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A frequência de viremia em amostras de fluido oral após a administração com rDEN2Δ30-7169
Prazo: Dia de estudo 0-600
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Proporção do número de voluntários com viremia conforme avaliado por amostras de fluido oral RT-PCR após administração com rDEN2Δ30-7169 e vacinação com Dengvaxia®
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Dia de estudo 0-600
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A quantidade de viremia em amostras de fluido oral após a administração com rDEN2Δ30-7169
Prazo: Dia de estudo 0-600
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A quantidade de viremia (cópias/mL) conforme avaliada por amostras de fluido oral RT-PCR após administração com rDEN2Δ30-7169 e vacinação com Dengvaxia®
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Dia de estudo 0-600
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A duração (dias) da viremia em amostras de fluido oral após a administração com rDEN2Δ30-7169
Prazo: Dia de estudo 0-600
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Dias de viremia avaliados por amostras de fluido oral RT-PCR após administração com rDEN2Δ30-7169 e vacinação com Dengvaxia®
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Dia de estudo 0-600
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Anticorpos anti-NS1 e níveis de anticorpos anti-dengue IgM, IgG, IgG1, IgA em amostras de fluido oral após administração com rDEN2Δ30-7169 e vacinação com Dengvaxia® em participantes virgens de flavivírus tailandeses
Prazo: Dia de estudo 0-600
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Níveis de anticorpos anti-NS1 e anticorpos anti-dengue IgM, IgG, IgG1, IgA (unidade) medidos por ELISA em amostras de fluido oral após administração com rDEN2Δ30-7169 e vacinação com Dengvaxia® em participantes virgens de flavivírus tailandês
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Dia de estudo 0-600
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 022/2565(IRB1)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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