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V122I TTR 携带者的亚临床转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性

2026年8月26日 更新者：Justin Grodin、University of Texas Southwestern Medical Center

识别 V122I TTR 等位基因无症状携带者的亚临床转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性

美国 4400 万黑人中大约有 150 万是甲状腺素运载蛋白 (TTR) 蛋白第 122 位缬氨酸到异亮氨酸取代 (V122I) 的携带者。 这实际上是黑人独有的，是全世界遗传性心脏淀粉样变性 (hATTR-CA) 的最常见原因。 hATTR-CA 导致心力衰竭 (HF) 恶化和过早死亡。 幸运的是，稳定 TTR 的新疗法可改善 hATTR-CA 的发病率和死亡率，尤其是在疾病早期开处方时。 然而，hATTR-CA 通常在晚期被诊断出来，而传统的诊断工具缺乏检测早期疾病的诊断特异性。

本研究的总体目标是确定亚临床 hATTR-CA 的存在，并确定指示 V122I TTR 携带者中淀粉样蛋白进展的生物标志物。 该提案的中心假设是 hATTR-CA 具有较长的潜伏期，可通过亚临床淀粉样变性成像和生物标志物表型分析检测到。

将通过追求 2 个具体目标来检验中心假设：目标 1) 确定 V122I TTR 携带者状态与淀粉样蛋白浸润的 CMRI 证据之间的关联；子目标 1) 确定 V122I TTR 携带者状态与心脏储备的关联；目标 2) 确定淀粉样蛋白特异性生物标志物与 V122I TTR 携带者状态之间的关联；和子目标 2) 确定淀粉样蛋白特异性生物标志物与基于成像的参数的关联，并评估它们在识别亚临床 hATTR-CA 方面的诊断效用。 在目标 1 中，CMRI 将用于比较通过级联基因检测形成的无 HF 的 V122I TTR 携带者队列与年龄、性别和种族匹配的非携带者对照之间与心脏淀粉样蛋白浸润相关的指标。 对于子目标 1，在目标 1 中注册的携带者和非携带者对照的子样本将进行新的运动 CMRI 以测量和比较心脏收缩和舒张储备。 目标 2 涉及测量和比较没有 HF 的 V122I TTR 携带者中的淀粉样蛋白特异性生物标志物与样本匹配的非携带者（均来自目标 1）和来自我们临床站点的有症状 V122I hATTR-CA 的个体。 这些生物标志物检测和量化 TTR 淀粉样变性的不同过程，包括循环 TTR、视黄醇结合蛋白 4、TTR 动力学稳定性和错误折叠的 TTR 寡聚体。 子目标 2 将确定这些生物标志物的作用，以检测亚临床 hATTR-CA 疾病的影像学证据。

研究概览

地位

招聘中

条件

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

500

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • 招聘中
        • Columbia University Medical Center
        • 首席研究员：
          • Mathew S Maurer, MD
        • 副研究员：
          • Andrew J Einstein, MD PhD
        • 接触：
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、美国、44195
        • 招聘中
        • Cleveland Clinic
        • 接触：
          • 电话号码：216-636-6153
        • 副研究员：
          • Deborah H Kwon, MD
        • 首席研究员：
          • W. H. Wilson Tang, MD
        • 副研究员：
          • Mazen Hanna, MD
        • 副研究员：
          • Christopher Nguyen, MD
        • 接触：
          • Jennifer (Kirsop) Wilcox
          • 电话号码：216-636-6153
          • 邮箱：kirsopj@ccf.org
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75390
        • 招聘中
        • University of Texas Southwestern Medical Center
        • 首席研究员：
          • Justin L Grodin, MD MPH
        • 副研究员：
          • Julia Kozlitina, PhD
        • 副研究员：
          • Markey McNutt, MD PhD
        • 副研究员：
          • Vlad G Zaha, MD PhD
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Lori R Roth, MS, PAC

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

30年 至 80年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不适用

取样方法

非概率样本

研究人群

对于目标 1，将是对 200 名 V122I TTR 携带者和 200 名年龄、性别和种族匹配的无心力衰竭的非携带者对照的横断面队列研究。

对于子目标 1，这将是对在 UT Southwestern 参加目标 1 的 2 个小组的横断面子研究。

对于目标 2，这将是一项横断面队列研究，包括 200 名无心衰的 V122I TTR 携带者（参见目标 1，方法）、200 名年龄、性别和种族匹配的对照（参见目标 1）和 100 名患有心衰的患者有症状的 V122I hATTR-CA 将接受详细的生物标志物评估。

描述

（V122I TTR 运营商（或匹配的非运营商））

纳入标准：

  • 30-80 岁的男性和女性是 V122I TTR 携带者（或匹配的非携带者），没有 HF 病史（这将由研究人员评估）并且定义为：a) 在过去 12 个月内没有住院史来管理高频； b) 过去 12 个月内 B 型钠尿肽水平升高≥100 pg/mL 或 NT-proBNP ≥360 pg/mL；或 c) 治疗临床医生未做出 HF 临床诊断
  • 签署知情同意书

排除标准：

  • 自我报告的 HF 病史或临床病史
  • 其他已知的心肌病原因
  • 轻链心肌淀粉样变病史
  • 既往 1 型心肌梗塞（非 ST 段抬高心肌梗塞 {NSTEMI} 或 ST 段抬高心肌梗塞 {STEMI}）
  • 心脏移植
  • 体重 >250 磅
  • 估计肾小球滤过率≤30 mL/min/1.73 平方米
  • 无法安全地接受 CMRI

（对于有症状的 V122I hATTR-CA 的参与者，我们将从目标 1 中招募患有 HF 的先证者或来自三个研究地点的有症状的 V122I hATTR-CA 患者。）

纳入标准：

  • 根据 HF 病史确定具有症状性 V122I hATTR-CA 的 30-80 岁男性和女性（这将由研究人员评估）并定义为：a) 过去 12 个月内因治疗 HF 而住院的病史； b) 过去 12 个月内 B 型钠尿肽水平升高≥100 pg/mL 或 NT-proBNP ≥360 pg/mL；或 c) 主治临床医生对 HF 的临床诊断。
  • hATTR-CA 的确定诊断基于 a) 活检通过刚果红（或同等物）染色证实，并通过免疫组织化学或质谱分析或免疫电子显微镜进行组织分型，或 b) technetium-99m (99mTc)-pyrophosphate 阳性或 -双膦酸盐扫描，结合公认的实验室标准，无异常 M 蛋白。
  • TTR 基因测序确认 V122I 变体
  • 签署知情同意书

排除标准：

  • 其他已知的心肌病原因
  • 轻链心肌淀粉样变病史
  • 心脏移植
  • 肝移植
  • 以前用 TTR 稳定剂（tafamidis、acoramidis）或 TTR 消音器（inotersen、patisiran、eplontersen）治疗
  • 估计肾小球滤过率≤30 mL/min/1.73 平方米

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：病例对照
  • 时间观点：横截面

队列和干预

团体/队列
V122I TTR 载具

携带者和对照将接受标准化、详细的 CMRI 评估，以检验 V122I TTR 携带者状态与非携带者相比病理性淀粉样蛋白进展的更多证据相关的假设。

除了 CMRI 评估外，在 UT Southwestern 注册的携带者和对照将在同一次研究访问期间接受标准化运动 CMRI 评估。

V122I TTR 携带者将接受详细的生物标志物评估。 这些将与对照组和有症状的 V122I hATTR-CA 患者进行比较。
年龄、性别和种族匹配的非携带者对照

携带者和对照将接受标准化、详细的 CMRI 评估，以检验 V122I TTR 携带者状态与非携带者相比病理性淀粉样蛋白进展的更多证据相关的假设。

除了 CMRI 评估外，在 UT Southwestern 注册的携带者和对照将在同一次研究访问期间接受标准化运动 CMRI 评估。

控制将进行详细的生物标志物评估。 这些将与 V122I TTR 携带者和有症状的 V122I hATTR-CA 患者进行比较。
有症状的 V122I hATTR-CA 患者
有症状的 V122I hATTR-CA 患者将接受详细的生物标志物评估。 这些将与 V122I TTR 载体和对照进行比较。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
（目标 1）通过 ECV 测量的淀粉样蛋白浸润的证据
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
ECV 扩张代表淀粉样蛋白浸润引起的间质扩张，更高的水平可以区分淀粉样变性和其他肥厚性心肌病，并与心脏淀粉样变性病的严重程度相关。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（子目标 1）Δ 每搏量指数 (ΔSVi)
大体时间：在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
我们将测量和比较 V122I TTR 载体和非载体对照中从静止到峰值应力的 ΔSVi (%)。 参与者将使用具有可调电子电阻的 MR 兼容测力计（Ergospect Cardio-Stepper、Ergospect）在磁铁的孔内锻炼。 心脏成像将在休息和运动期间以最大预测工作率的 25%（低强度）、50%（中等强度）和 66%（高强度）进行。 每个阶段的工作量将维持约 5 分钟 - 3 分钟以达到生理稳定状态，然后 2 分钟用于图像采集。
在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
（目标 1）晚期钆增强
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
我们将使用 PSIR 序列，限制操作员依赖性。 整体心内膜下增强、透壁LGE和局灶性、斑片状LGE都是心脏淀粉样变性的特征，代表间质扩张。 在心脏淀粉样变性中，与其他心肌病不同，LGE 与淀粉样蛋白浸润相关，而非间质纤维化。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）原生 T1 和 T2 映射
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
原生 T1 和 T2 映射分别代表弥漫性间质扩张和心肌水肿。 与可能与间质扩张相关的其他心肌病相比，淀粉样变性中的天然 T1 测量值异常升高，并且高得多。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）钆后 T1 信号强度
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
在淀粉样变性（与非淀粉样变性心脏相反）中，在血池信号之前，钆 T1 信号强度发生特征性变化，心肌信号消失。 我们将使用 Look-Locker“TI Scout”序列测试这种特征模式。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）用于心脏形态学的高分辨率心脏电影成像
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
高分辨率心脏电影成像将测量心脏所有 4 个腔室的心脏形态。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）高分辨率心脏电影成像，用于将整体收缩功能作为射血分数
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
高分辨率心脏电影成像将通过评估射血分数来测量心脏所有 4 个腔室的心脏收缩功能。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）作为分数面积变化的全局收缩功能的高分辨率心脏电影成像
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
高分辨率心脏电影成像将通过评估分数面积变化来测量心脏所有 4 个腔室的心脏收缩功能。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）通过新颖的特征跟踪对全局收缩功能进行高分辨率心脏电影成像
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
高分辨率心脏电影成像将使用新颖的特征跟踪方法测量心脏所有 4 个腔室的心脏收缩功能。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）通过新颖的特征跟踪对全局舒张功能进行高分辨率心脏电影成像。
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
高分辨率心脏电影成像将使用新颖的特征跟踪方法测量心脏所有 4 个腔室的心脏舒张功能。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）来自磁共振组织标记的 LV 应变
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
磁共振组织标记是测量 LV 应变和应变率的金标准，提供亚临床收缩和舒张功能的高度灵敏测量。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）相差 MRI 通过测量二尖瓣流入速度来评估舒张功能。
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
相位对比 MRI 将用于通过评估早期 (E) 和晚期 (A) 二尖瓣流入速度的比率来评估 LV 舒张功能，这在 V122I TTR 携带者中可能异常，在 V122I TTR 携带者中可能异常。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（目标 1）相衬 MRI 通过计算 E/e' 应变率来评估舒张功能。
大体时间：基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
相衬 MRI 将用于通过电影特征跟踪和 MR 组织标记来评估 LV 舒张功能，以计算 V122I TTR 携带者中可能异常的 E/e' 应变率。
基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）
（子目标 1）所有 4 个腔室的舒张末期容积指数（EDVi，ml/m2）
大体时间：在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
将按照针对子目标 1 主要结果描述的静息 CMRI 协议立即执行运动 CMRI。
在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
（子目标 1）所有 4 个腔室的收缩末期容积指数（ESVi，ml/m2）
大体时间：在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
将按照针对子目标 1 主要结果描述的静息 CMRI 协议立即执行运动 CMRI。
在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
（子目标 1）所有 4 个腔室的每搏量指数（SVi、ml/m2、ΔSVi 是主要结果）
大体时间：在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
将按照针对子目标 1 主要结果描述的静息 CMRI 协议立即执行运动 CMRI。
在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
（子目标 1）所有 4 个腔室的射血分数（LVEF，%）
大体时间：在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
将按照针对子目标 1 主要结果描述的静息 CMRI 协议立即执行运动 CMRI。
在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
(子目标 1) 纵向应变 (LS, %)
大体时间：在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
将按照针对子目标 1 主要结果描述的静息 CMRI 协议立即执行运动 CMRI。
在基线时（对于 V122I TTR 携带者和年龄、性别和种族匹配的对照）在 UT Southwestern 注册
（目标 2）TTR 浓度
大体时间：所有三个队列的基线
将在所有参与者入组时通过静脉切开术收集静脉血。 血浆和血清都将被分离并等分用于储存。 将使用市售的 ELISA 测定法测量血浆 TTR 水平。
所有三个队列的基线
（目标 2）RBP4 浓度
大体时间：所有三个队列的基线
将在所有参与者入组时通过静脉切开术收集静脉血。 血浆和血清都将被分离并等分用于储存。 血浆 RBP4 水平将用市售的 ELISA 测定法测量。
所有三个队列的基线
（目标 2）循环错误折叠 TTR 低聚物的浓度
大体时间：所有三个队列的基线
将在所有参与者入组时通过静脉切开术收集静脉血。 循环错误折叠的 TTR 低聚物将用基于肽的探针测量，这些探针选择性地标记血浆中的这些物种。
所有三个队列的基线
（目标 2）TTR 动力学稳定性
大体时间：所有三个队列的基线
将在所有参与者入组时通过静脉切开术收集静脉血。 TTR 动力学稳定性将通过使用蛋白质印迹技术来测量。
所有三个队列的基线

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
（子目标 2）目标 2 的每个生物标志物与目标 1 和子目标 1 的 CMRI 测量值之间的关联
大体时间：所有 3 个队列的基线和 V122I TTR 携带者的第 2 次访视以及年龄、性别和种族匹配的对照
为实现这一目标，我们将采用多变量广义线性混合模型来确定这些生物标志物与无 HF 的 V122I TTR 载体中 CMRI 测量值之间的独立关联。 此外，在确定每个生物标志物与目标 1 和子目标 1 的结果之间的单变量关联后，我们将从混杂因素列表（eGFR、性别、年龄、高血压和 BMI）和每个生物标志物中采用向后选择算法来确定与亚临床 hATTR-CA 最密切相关的生物标志物。
所有 3 个队列的基线和 V122I TTR 携带者的第 2 次访视以及年龄、性别和种族匹配的对照

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Texas Southwestern Medical Center

合作者

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Columbia University
The Cleveland Clinic
The University of Texas at Arlington

调查人员

  • 首席研究员：Justin L Grodin, MD MPH、Ut Southwestern

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年11月21日

初级完成 (估计的)

2027年6月30日

研究完成 (估计的)

2027年6月30日

研究注册日期

首次提交

2022年7月29日

首先提交符合 QC 标准的

2022年8月3日

首次发布 (实际的)

2022年8月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年8月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年8月26日

最后验证

2026年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • STU-2022-0404
  • 1R01HL160892-01A1 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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