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V122I TTRキャリアにおける潜在性トランスサイレチン心臓アミロイドーシス

2023年7月27日 更新者：Justin Grodin、University of Texas Southwestern Medical Center

V122I TTR アレルの無症候性保因者における無症候性トランスサイレチン心臓アミロイドーシスの同定

米国の 4,400 万人の黒人のうち約 150 万人が、トランスサイレチン (TTR) タンパク質の 122 位 (V122I) でバリンからイソロイシンへの置換の保因者です。 事実上黒人に限られ、これは世界中で遺伝性心臓アミロイドーシス (hATTR-CA) の最も一般的な原因です。 hATTR-CA は、心不全 (HF) の悪化と早期死亡につながります。 幸いなことに、TTR を安定させる新しい治療法は、特に疾患の初期に処方された場合に、hATTR-CA の罹患率と死亡率を改善します。 ただし、hATTR-CA は進行した段階で診断されることが多く、従来の診断ツールには早期の疾患を検出するための診断特異性がありません。

この研究の全体的な目的は、潜在性 hATTR-CA の存在を確認し、V122I TTR キャリアにおけるアミロイドの進行を示すバイオマーカーを特定することです。 この提案の中心的な仮説は、hATTR-CA には潜在性アミロイドーシス イメージングとバイオマーカー表現型解析によって検出される長い潜伏期間があるというものです。

中心的な仮説は、2 つの特定の目的を追求することによってテストされます。副次的目的 1) V122I TTR 保因者状態と心予備力との関連を決定する。目的 2) アミロイド特異的バイオマーカーと V122I TTR キャリア状態との関連を決定する。サブ目的 2) アミロイド特異的バイオマーカーと画像ベースのパラメーターとの関連性を決定し、無症状の hATTR-CA を特定するための診断的有用性を評価します。 目的 1 では、CMRI を使用して、カスケード遺伝子検査によって形成された HF のない V122I TTR キャリアのコホートと、年齢、性別、および人種が一致した非キャリア コントロールとの間の心臓アミロイド浸潤に関連する測定基準を比較します。 サブ目的 1 の場合、目的 1 に登録された保因者および非保因者対照のサブサンプルは、心収縮期および拡張期予備力を測定および比較するために、新しい運動 CMRI を受けます。 目的 2 では、HF のない V122I TTR 保因者のアミロイド特異的バイオマーカーを、非保因者 (両方とも目的 1 から) および臨床現場からの症候性 V122I hATTR-CA を持つ個人と一致するサンプルと測定および比較します。 これらのバイオマーカーは、TTR アミロイド形成のさまざまなプロセスを検出および定量化し、循環 TTR、レチノール結合タンパク質 4、TTR 動態安定性、およびミスフォールド TTR オリゴマーを含みます。 サブ目標 2 では、無症状の hATTR-CA 疾患の画像証拠を検出するためのこれらのバイオマーカーの役割を確立します。

調査の概要

状態

募集

条件

研究の種類

観察的

入学 (推定)

500

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • アメリカ
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10032
        • 募集
        • Columbia University Medical Center
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Mathew S Maurer, MD
        • 副調査官：
          • Andrew J Einstein, MD PhD
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
        • 募集
        • Cleveland Clinic
        • コンタクト：
        • コンタクト：
          • 電話番号：216-636-6153
        • 副調査官：
          • Deborah H Kwon, MD
        • 主任研究者：
          • W. H. Wilson Tang, MD
    • Texas
      • Dallas、Texas、アメリカ、75390
        • 募集
        • University of Texas Southwestern Medical Center
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Justin L Grodin, MD MPH
        • 副調査官：
          • Julia Kozlitina, PhD
        • 副調査官：
          • Markey McNutt, MD PhD
        • 副調査官：
          • Vlad G Zaha, MD PhD
        • 副調査官：
          • Lorena Saelices-Gomez, PhD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

30年～80年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

なし

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

目的 1 については、200 人の V122I TTR 保因者と、年齢、性別、および人種が一致した心不全のない非保因者対照 200 人の横断的コホート研究になります。

サブ目的 1 の場合、UT サウスウェスタン大学の目的 1 に登録されている 2 つのグループの横断的なサブ研究になります。

目的 2 の場合、心不全を伴わない 200 人の V122I TTR キャリア (目的 1、アプローチを参照)、200 人の年齢、性別、人種が一致した対照 (目的 1 を参照)、および 100 人の患者の横断的コホート研究になります。詳細なバイオマーカー評価を受ける症候性のV122I hATTR-CA。

説明

(V122I TTR キャリア (または一致する非キャリア))

包含基準:

  • -HFの病歴のないV122I TTRキャリア（または一致する非キャリア）である30〜80歳の男性および女性（これは研究担当者によって評価されます）および次のように定義されます： a）管理のための過去12か月以内の入院歴なしHF; b) 過去 12 か月以内に B 型ナトリウム利尿ペプチドレベルが 100 pg/mL 以上または NT-proBNP が 360 pg/mL 以上に上昇していない;または c) 治療中の臨床医から HF の臨床診断を受けていない
  • 署名済みのインフォームド コンセント

除外基準:

  • -HFの自己申告歴または臨床歴
  • 心筋症の他の既知の原因
  • 軽鎖心臓アミロイドーシスの病歴
  • -以前のタイプ1の心筋梗塞（非STセグメント上昇型心筋梗塞{NSTEMI}またはST上昇型心筋梗塞{STEMI}）
  • 心臓移植
  • 体重 >250 ポンド
  • 推定糸球体濾過率 ≤30 mL/min/1.73 m2
  • CMRIを安全に受けられない

(症候性 V122I hATTR-CA の参加者については、Aim 1 からの HF の発端者、または 3 つの研究施設からの症候性 V122I hATTR-CA の患者を登録します。)

包含基準:

  • -HFの病歴（これは研究担当者によって評価されます）によって決定され、次のように定義される症候性V122I hATTR-CAを有する30〜80歳の男性および女性：a）HFの管理のための過去12か月以内の入院歴; b) 過去 12 か月以内に B 型ナトリウム利尿ペプチドレベルが 100 pg/mL 以上または NT-proBNP が 360 pg/mL 以上上昇している;または c) 治療中の臨床医による HF の臨床診断。
  • a) 免疫組織化学または質量分析または免疫電子顕微鏡による組織タイピングによるコンゴレッド (または同等の) 染色によって確認された生検、または b) テクネチウム-99m (99mTc)-ピロリン酸陽性、または -ビスフォスフォネート スキャンと、異常な M タンパクを伴わない承認された臨床検査基準との組み合わせ。
  • V122Iバリアントを確認するTTR遺伝子配列決定
  • 署名済みのインフォームド コンセント

除外基準:

  • 心筋症の他の既知の原因
  • 軽鎖心臓アミロイドーシスの病歴
  • 心臓移植
  • 肝移植
  • TTR安定剤（タファミジス、アコラミジス）またはTTRサイレンサー（イノテルセン、パチシラン、エプロンテルセン）による以前の治療
  • 推定糸球体濾過率 ≤30 mL/min/1.73 m2

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 観測モデル：ケースコントロール
  • 時間の展望：断面図

コホートと介入

グループ/コホート
V122I TTR キャリア

保因者と対照者は、標準化された詳細な CMRI 評価を受け、非保因者と比較して V122I TTR 保因者状態が病的アミロイド進行のより大きな証拠と関連するという仮説を検証します。

CMRI評価に加えて、UT Southwesternに登録されているキャリアとコントロールは、同じ研究訪問中に標準化された運動CMRI評価を受けます。

V122I TTRキャリアは、詳細なバイオマーカー評価を受けます。 これらは、症候性 V122I hATTR-CA を有するコントロールおよび患者と比較されます。
年齢、性別、および人種が一致した非キャリアコントロール

保因者と対照者は、標準化された詳細な CMRI 評価を受け、非保因者と比較して V122I TTR 保因者状態が病的アミロイド進行のより大きな証拠と関連するという仮説を検証します。

CMRI評価に加えて、UT Southwesternに登録されているキャリアとコントロールは、同じ研究訪問中に標準化された運動CMRI評価を受けます。

コントロールは、詳細なバイオマーカー評価を受けます。 これらは、V122I TTR キャリアおよび症候性 V122I hATTR-CA の患者と比較されます。
症候性V122I hATTR-CAの患者
症候性 V122I hATTR-CA の患者は、詳細なバイオマーカー評価を受けます。 これらは、V122I TTR キャリアおよびコントロールと比較されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
（目的1）ECVで測定したアミロイド浸潤の証拠
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
ECV 拡張は、アミロイド浸潤による間質性拡張を表し、より高いレベルは、アミロイドーシスを他の肥大型心筋症と区別し、心臓アミロイドーシス疾患の重症度と相関させることができます。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
（サブ目標１）Δ一回拍出量指数（ΔSVi）
時間枠：ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
V122I TTR キャリアと非キャリア コントロールで、安静時からピーク ストレスまでの ΔSVi (%) を測定し、比較します。 参加者は、調整可能な電子抵抗を備えた MR 対応エルゴメーター (Ergospect Cardio-Stepper、Ergospect) を使用して、磁石のボア内で運動します。 心臓イメージングは​​、安静時および運動中に、最大予測作業率の 25% (低強度)、50% (中強度)、および 66% (高強度) で実行されます。 ワークロードは、各段階で約 5 分間維持されます - 生理学的定常状態を達成するために 3 分、画像取得のために 2 分。
ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
(目的1)後期ガドリニウム増強
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
PSIR シーケンスを使用して、オペレーターへの依存を制限します。 全体的な心内膜下増強、経壁性 LGE、および限局性で斑状の LGE はすべて心臓アミロイドーシスの特徴であり、間質性拡張を表しています。 心臓アミロイドーシスでは、他の心筋症とは異なり、LGE は間質性線維症ではなくアミロイド浸潤と相関しています。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(目的 1) ネイティブ T1 および T2 マッピング
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
ネイティブの T1 および T2 マッピングは、それぞれびまん性間質の拡張と心筋浮腫を表します。 ネイティブ T1 測定値は、アミロイドーシスで異常に上昇し、間質拡張に関連する可能性のある他の心筋症と比較してはるかに高くなります。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
（目的１）ポストガドリニウムT1シグナル強度
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
ポスト ガドリニウム T1 信号強度は、アミロイドーシス (非アミロイド心臓の反対) の血液プール信号の前に、心筋信号がゼロになると特徴的に変化します。 Look-Locker の「TI スカウト」シーケンスを使用して、この特徴的なパターンをテストします。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(Aim1) 心臓形態の高解像度心臓シネイメージング
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
高解像度心臓シネ イメージングは​​、心臓の 4 つの部屋すべての心臓の形態を測定します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(Aim 1) 駆出率としての全収縮機能の高解像度心臓シネイメージング
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
高解像度の心臓シネ イメージングでは、駆出率を評価することにより、心臓の 4 つの心室すべての心収縮機能を測定します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(Aim 1) 分画面積変化としての全収縮機能の高解像度心臓シネイメージング
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
高解像度心臓シネ イメージングは​​、部分的な面積変化を評価することにより、心臓の 4 つの部屋すべての心臓収縮機能を測定します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(Aim 1) 新規特徴追跡による全収縮機能の高解像度心臓シネイメージング
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
高解像度心臓シネ イメージングは​​、新しい機能追跡方法を使用して、心臓の 4 つの部屋すべての心臓収縮機能を測定します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(目的 1) 新規特徴追跡による拡張機能全体の高解像度心臓シネ イメージング。
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
高解像度心臓シネ イメージングは​​、新しい機能追跡方法を使用して、心臓の 4 つの部屋すべての心臓拡張機能を測定します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(目的 1) 磁気共鳴組織タギングによる左室ひずみ
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
磁気共鳴組織タグ付けは、LV ひずみとひずみ速度を測定するためのゴールド スタンダードであり、無症状の収縮期および拡張期機能の高感度測定を提供します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(目的 1) 僧帽弁流入速度の測定による拡張機能を評価する位相コントラスト MRI。
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
位相コントラスト MRI を使用して、V122I TTR キャリアで異常である可能性がある V122I TTR キャリアで異常である可能性がある早期 (E) および後期 (A) 僧帽弁流入速度の比率を評価することにより、LV 拡張機能を評価します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(目的 1) E/e' ひずみ速度を計算することによって拡張機能を評価するための位相コントラスト MRI。
時間枠：ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
位相コントラスト MRI を使用して、シネ機能追跡および MR 組織タグ付けによって左室拡張機能を評価し、V122I TTR キャリアで異常である可能性がある E/e' ひずみ率を計算します。
ベースライン時 (V122I TTR キャリアおよび年齢、性別、および人種が一致した対照の場合)
(サブ目標 1) 4 つのチャンバーすべての拡張末期容積指数 (EDVi、ml/m2)
時間枠：ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
運動 CMRI は、サブエイム 1 の主要転帰について説明した安静時 CMRI プロトコルの直後に実行されます。
ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
(サブ目標 1) 4 つのチャンバーすべての収縮末期容積指数 (ESVi、ml/m2)
時間枠：ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
運動 CMRI は、サブエイム 1 の主要転帰について説明した安静時 CMRI プロトコルの直後に実行されます。
ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
(サブ目標 1) 4 つのチャンバーすべての 1 回拍出量指数 (SVi、ml/m2、ΔSVi が主要な結果)
時間枠：ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
運動 CMRI は、サブエイム 1 の主要転帰について説明した安静時 CMRI プロトコルの直後に実行されます。
ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
(サブ目標 1) 全 4 室の駆出率 (LVEF、%)
時間枠：ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
運動 CMRI は、サブエイム 1 の主要転帰について説明した安静時 CMRI プロトコルの直後に実行されます。
ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
(サブ目標 1) 縦ひずみ (LS、%)
時間枠：ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
運動 CMRI は、サブエイム 1 の主要転帰について説明した安静時 CMRI プロトコルの直後に実行されます。
ベースラインで（V122I TTRキャリアと、年齢、性別、および人種が一致したコントロールの場合）UT Southwesternに登録
（狙い２）TTR濃度
時間枠：3 つのコホートすべてのベースラインで
静脈血は、すべての参加者の登録時に瀉血によって採取されます。 血漿と血清の両方を分離し、保存のために分注します。 血漿ＴＴＲレベルは、市販のＥＬＩＳＡアッセイで測定される。
3 つのコホートすべてのベースラインで
(目的2) RBP4濃度
時間枠：3 つのコホートすべてのベースラインで
静脈血は、すべての参加者の登録時に瀉血によって採取されます。 血漿と血清の両方を分離し、保存のために分注します。 血漿RBP4レベルは、市販のELISAアッセイで測定されます。
3 つのコホートすべてのベースラインで
(目的 2) 流通しているミスフォールド TTR オリゴマーの濃度
時間枠：3 つのコホートすべてのベースラインで
静脈血は、すべての参加者の登録時に瀉血によって採取されます。 循環するミスフォールド TTR オリゴマーは、血漿中のこれらの種を選択的に標識するペプチドベースのプローブで測定されます。
3 つのコホートすべてのベースラインで
（狙い２）TTRの動力学的安定性
時間枠：3 つのコホートすべてのベースラインで
静脈血は、すべての参加者の登録時に瀉血によって採取されます。 ＴＴＲ動力学的安定性は、ウェスタンブロット技術を使用して測定される。
3 つのコホートすべてのベースラインで

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
(サブ目的 2) 目的 2 の各バイオマーカーと、目的 1 およびサブ目的 1 の CMRI 測定値との関連性
時間枠：3 つのコホートすべてのベースラインと、V122I TTR 保因者および年齢、性別、および人種が一致した対照の訪問 2
これを達成するために、多変数一般化線形混合モデルを使用して、これらのバイオマーカーと HF のない V122I TTR キャリアの CMRI 測定値との間の独立した関連性を判断します。 さらに、各バイオマーカーと Aim 1 および Sub-aim 1 からの結果との間の単変量関連性を決定した後、交絡因子 (eGFR、性別、年齢、高血圧、および BMI) のリストから後方選択アルゴリズムを採用し、各バイオマーカーを決定します。無症状hATTR-CAと最も密接に関連するバイオマーカー。
3 つのコホートすべてのベースラインと、V122I TTR 保因者および年齢、性別、および人種が一致した対照の訪問 2

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Texas Southwestern Medical Center

協力者

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Columbia University
The Cleveland Clinic
The University of Texas at Arlington

捜査官

  • 主任研究者：Justin L Grodin, MD MPH、UT Southwestern

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2022年11月21日

一次修了 (推定)

2027年6月30日

研究の完了 (推定)

2027年6月30日

試験登録日

最初に提出

2022年7月29日

QC基準を満たした最初の提出物

2022年8月3日

最初の投稿 (実際)

2022年8月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年8月1日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年7月27日

最終確認日

2023年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • STU-2022-0404
  • 1R01HL160892-01A1 (米国 NIH グラント/契約)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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